黎炳护张莉莉皮燕杨清武方传勤高长越王景周向静李敬诚

·论 著·

中国居民颅内动脉粥样硬化性狭窄危险因素的meta分析☆

黎炳护*张莉莉*皮燕*杨清武*方传勤*高长越*王景周*向静*李敬诚*

目的 探讨中国大陆地区居民性别、吸烟、饮酒、高血压、糖尿病、血脂代谢异常等危险因素与颅内动脉粥样硬化性狭窄 （intracranial atherosclerotic stenosis，ICAS）的关系。方法 系统检索中国生物医学文献数据库、中国期刊全文数据库、MEDLINE和EMBASE数据库。综合效应分析采用RevMan 5.0.23版本软件进行meta分析。经异质性检验后对性别、吸烟、饮酒、高血压、糖尿病进行OR值的合并；血脂代谢异常（TG、TC、HDL-C、LDL-C）进行MD值的合并；绘制漏斗图和计算失安全系数判断发表偏倚；敏感性分析检验meta分析结果稳定性。结果 最后9篇文献纳入meta分析，均为病例－对照研究，研究论证强度中等。性别（男性）、吸烟、饮酒、高血压、糖尿病对ICAS影响的合并 OR（95%CI）值分别为 1.00（0.82～1.23，P＝0.99）、1.04（0.82～1.33，P＝0.74）、0.91（0.69～1.20，P＝0.51）、1.35（0.73～2.50，P＝0.33）和 1.71（1.04～2.81，P＝0.03）；TG、TC、HDL-C、LDL-C对 ICAS影响的合并MD（95%CI）值分别为0.12（0.00～0.25，P＝0.05）、0.06（－0.09～0.20，P＝0.43）、－0.12（－0.23～－0.01，P＝0.03）和0.24（0.14～0.33，P＜0.001）。结论 基于目前的研究，中国大陆地区居民糖尿病、LDL-C是ICAS的危险因素；HDL-C是ICAS的保护因素；尚无证据显示男性、吸烟、饮酒、高血压、TG、TC是ICAS的危险因素。

颅内狭窄 动脉粥样硬化危险因素 Meta分析

脑血管病已成为三大威胁人类疾病之一，而颅内动脉粥样硬化性狭窄 （intracranial atheroscle rotic stenosis，ICAS）是脑血管病的重要原因［1－2］。鉴于中国人种更容易发生ICAS［3］，近年来针对国人ICAS危险因素的相关研究很多，但由于样本量的限制以及研究人群、时间、地点的不一致性导致结论不一。本次研究主要针对国人ICAS危险因素的研究，利用meta分析方法对不一致的研究结果进行综合定量评价，试图确定上述危险因素与ICAS的关系。

1 资料与方法

1.1 资料来源 中文检索策略：以颅内动脉粥样硬化（颅内动脉狭窄、颅内血管狭窄），危险因素（性别、吸烟、饮酒、高血压、糖尿病及血脂代谢异常）为关键词，检索中国生物医学文献数据库（CBM）和中国期刊全文数据库（CNKI）；英文检索策略：以 intracranial atherosclerosis， intracranial atherosclerotic stenosis， intracranial stenosis， risk factor为关键词，检索MEDLINE和EMBASE数据库；辅以文献追溯、手工检索等方法，收集2010年12月以前（最后一次检索为2011年2月26日）公开发表的有关ICAS危险因素的文献。

1.2文献筛选及质量评价 文献纳入标准为：①公开发表的文献；②ICAS危险因素的病例－对照研究，病例组为ICAS组，对照组为非ICAS组；两组病例来自同一总体且具可比性；须经相同且有效影像学检查和诊断标准；③研究人群为中国大陆地区居民 （病例组和对照组均为中国大陆地区居民）；④研究对象为颅内动脉粥样性狭窄，颅内动脉包括大脑前动脉、大脑中动脉、大脑后动脉、椎动脉、基底动脉、颈动脉颅内段；⑤提供原始数据，计数资料须有危险因素暴露例数，计量资料须有平均数、标准差及总例数。

文献排除标准为：①临床治疗或干预研究；②文献类型为综述；③非颅内动脉狭窄；④没有提供危险因素的暴露信息；⑤研究人群为明确危险因素患者，如高血压患者、糖尿病患者。

两名评价者参考Lichtenstein等［4］的标准对纳入的文献进行质量评价，对重复报告、质量较差等无法利用的文献给予剔除，意见不同者通过讨论解决或由第三位研究者协助解决。

1.3 综合定量评价方法 采用国际Cochrane协作网制作的RevMan 5.0.23版本软件进行meta分析。首先进行异质性检验，用检验统计量Q表示；再根据检验结果确定采用固定效应模型 （fixed effects model，FEM）或随机效应模型（random effects model，REM），若检验结果P＞0.05，则认为各研究结果同质性较好，可用FEM；反之则用REM。然后进行效应量加权合并，计算效应尺度及95%置信区间（confidence interval，95%CI），对于计数资料的病例对照研究，效应尺度是优势比 （odds ratio，OR）；对于计量资料的病例－对照研究，效应尺度是均数之差值（mean difference，MD）。当meta分析的结果有统计学意义时通过漏斗图和计算失安全系数（fail-safe number，Nfs）了解潜在的发表偏倚，当没有统计学意义时则只通过漏斗图了解发表偏倚。漏斗图在没有发表偏倚的情况下，图形呈现对称的漏斗状；Nfs是计算最少需要多少未发表的研究才能使研究结论发生逆转，其值越大，研究结果越稳定。P为 0.05 Nfs计算公式是：Nfs0.05＝（∑Z／1.64）2-k，k为研究个数，Z为各独立研究的Z值。最后进行敏感性分析，即排除某个文献后重新进行meta分析，估计综合效应大小。

2 结果

2.1 文献筛查 2010年12月以前公开发表的有关性别、吸烟、饮酒、高血压、糖尿病、血脂代谢异常与ICAS关系研究的文献共有935篇，其中中文文献631篇，英文文献304篇。对每篇文献进行复习、筛查和质量评价，最后纳入分析的文献均为病例-对照研究，筛选过程见图1。每篇文献质量的详细介绍见表1，包括每项研究的作者、病例组及对照组的总人数、病例来源、暴露的因素及其测量方式。

2.2 男性、吸烟、饮酒、高血压、糖尿病与ICAS关系的meta分析 本次研究结果显示男性、吸烟、饮酒、高血压与ICAS的联系没有显著统计学意义（见图2AB）。

糖尿病与ICAS关系的meta分析中共纳入8项研究，共有891例ICAS患者，发现糖尿病者292例；对照组共有1330例，糖尿病患者208例。经异质性检验，它们不同质（χ2＝26.68，P＜0.05），采用REM进行OR值的合并，合并OR值为1.71（95% CI：1.04～2.81）；并经综合检验，Z＝2.12，P＜0.05。

2.3 血脂代谢异常与ICAS关系的meta分析 本次研究分析了总甘油三酯 （TG）、总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）。Meta分析结果显示TC、TG与ICAS的联系没有统计学意义；HDL-C、LDL-C与ICAS的联系有统计学意义（见表2、图2C、D）。

2.4 敏感性分析 高血压敏感性分析中，在单独剔除其中 1篇文献［10］时，合并 OR（95%CI）值变为：1.83（95%CI：1.13～2.98，P＝0.01），结论与原来meta分析结论相差较大；糖尿病敏感性分析中，在单独剔除其中 5篇文献［5－6，9，12－13］时，合并 OR（95%CI）值分别变为：1.56（95%CI：0.84～2.88，P＝0.16）、1.71（95%CI：0.90～3.23，P＝0.10）、1.54（95%CI：0.89～2.69，P＝0.12）、1.57（95%CI：0.94～2.62，P＝0.08）、1.52（95%CI：0.89～2.60，P＝0.12），均显示糖尿病与ICAS的联系没有显著统计学意义，结论与原来meta分析结论相差较大；HDL-C研究中在剔除其中 3篇文献［6，8，12］时，合并效应分别为Z＝1.42、Z＝1.66、Z＝1.45且均P＞0.05；LDL-C敏感性分析依次剔除各个文献再重新进行综合效应估计时，发现每次估计的综合效应均与未剔除文献之前所估计的综合效应非常接近。

2.5 发表偏倚分析 性别、吸烟、饮酒、高血压的漏斗图见图3AB，吸烟、饮酒的漏斗图不对称，说明存在发表偏倚；糖尿病漏斗图图形基本呈现对称的漏斗状（图3B），且Nfs0.05＝136，即至少需136个其他阴性研究结果才能逆转此次meta分析结果，两者均说明该类研究发表偏倚较小；TG、TC、HDL-C、LDL-C进行偏倚分析显示漏斗图图形均基本呈现对称的漏斗状 （图3CD），HDL-C、LDL-C的Nfs0.05分别为155、28，说明关于HDL-C、LDL-C与ICAS关系研究发表偏倚较小。

表1 纳入meta分析文献信息

表2 血脂代谢异常与颅内动脉粥样硬化性狭窄关系meta分析结果

图2 A 男性、吸烟、饮酒与颅内动脉粥样硬化性狭窄关系的meta分析结果

图2 B 高血压、糖尿病与颅内动脉粥样硬化性狭窄关系的meta分析

图2 C TG、TC、LDL-C与颅内动脉粥样硬化性狭窄关系的meta分析

图2 D HDL-C与颅内动脉粥样硬化性狭窄关系的meta分析

3 讨论

与颅外动脉相比，颅内动脉走行迂曲，侧枝循环丰富，深穿支动脉多，同时血管壁中层薄弱，弹性较差，这些血流动力学特点和结构特征都决定了ICAS的危险因素与颅外动脉会有所不同。研究显示颅内动脉狭窄能增加脑梗死的机率［14］，而且颅内动脉由于位于头颅内的解剖特点治疗难度大，因此鉴别ICAS的危险因素对提供预防措施具有重要意义。我们这次研究首次利用meta分析的方法，对性别、吸烟、饮酒、高血压、糖尿病、TG、TC、HDL-C、LDL-C与ICAS的关系进行了定量分析。我们的研究结果显示糖尿病、LDL-C是ICAS的危险因素；HDL-C是保护因素；基于目前研究尚无证据显示性别、吸烟、饮酒、高血压、TG、TC是ICAS的危险因素。

性别、吸烟、饮酒、高血压、糖尿病等视为心脑血管病危险因素已被人们接受［15］。国外一项前瞻性研究也认为高血压是脑动脉狭窄的危险因素［16］，而且高血压前期已经有明显致动脉粥样硬化的作用［17］。我们的meta分析显示高血压与ICAS的联系没有显著统计学意义，但纳入的各个研究存在异质性，敏感性分析中在剔除其中1篇文献后，合并OR（95%CI）值则变为有明显统计学意义，说明高血压很可能是ICAS的危险因素；对于糖尿病与ICAS的关系，我们的meta分析显示糖尿病能增加ICAS的危险性，有糖尿病的患者发生ICAS的机率是没有糖尿病的1.71倍。研究认为糖尿病对ICAS的影响可能与高血糖时产生大量糖基化终产物有关，糖基化终产物与血管内皮细胞表面的受体结合后，可促进血管内皮细胞产生炎症细胞因子最终导致动脉粥样硬化，而糖基化终产物抑制剂能明显减缓动脉粥样硬化的进展［18］。但关于糖尿病与ICAS关系的各个研究存在异质性，敏感性分析也显示meta分析结果不可靠，因而糖尿病与ICAS关系的论证强度中等。

图3 A 男性、吸烟、饮酒与颅内动脉粥样硬化性狭窄关系研究的漏斗图

图3 B 高血压、糖尿病与颅内动脉粥样硬化性狭窄关系研究的漏斗图

图3 C TG、TC、LDL-C与颅内动脉粥样硬化性狭窄关系研究的漏斗图

图3 D HDL-C与颅内动脉粥样硬化性狭窄关系研究的漏斗图

血脂代谢异常包括TG升高、TC升高、HDL-C降低和LDL-C升高也被视为心血管病的危险因素，但是否脑卒中的危险因素仍存在争议［19］。对于TG、TC与ICAS的关系，国外一项前瞻性研究认为脑卒中伴有大动脉粥样硬化者的患病风险与TG升高独立相关［20］，但本次研究显示尚不能认为二者是ICAS的危险因素。这次研究显示HDL-C是ICAS的保护因素，HDL-C升高能使ICAS发生降低0.12个得分，即HDL-C升高能使ICAS发生的机率降低12%，与另外一项系统分析研究结果相符［21］。但其各个研究存在异质性，敏感性分析也显示meta分析结果不可靠，因而HDL-C与ICAS关系的论证强度中等。LDL-C升高能使ICAS发生增加0.24个得分，即LDL-C升高能使ICAS发生的机率增加24%。而且各研究同质，论证强度强。研究认为LDL-C能从血浆进入动脉壁并在动脉壁内积聚，积聚的LDL-C随即被氧化或被化学修饰，其中的脂质氧化产物特别是氧化的磷脂能启动炎症反应，最终导致动脉粥样硬化［22］。一项meta分析显示LDL-C降得越低，脑卒中的风险越低，虽然这项研究不是针对颅内动脉粥样硬化性狭窄，但它能说明心脑血管疾病能得益于LDL-C的降低［23］。作为能抑制LDL-C合成的他汀类药被证明可以预防全身动脉粥样硬化的进展从而降低脑卒中的风险［24－25］，因此对于颅内动脉粥样硬化患者要积极降低其LDL-C水平，要使LDL-C达到2.6 mmol／L以下［26］。

本次研究的结论与传统观点有所差别，但不能排除潜在的偏倚单个研究质量不高对本研究结果的影响。同时，这些潜在的偏倚也可能是各研究异质性的原因所在。首先是纳入的文献各自病例代表性不好，存在选择性偏倚。纳入分析的9篇文献，有7篇其研究的人群是医院神经科缺血性脑血管病患者，1篇是老年科住院患者，只有1篇是社区人群，病例代表性不好；其次是对危险因素定义标准不一，存在错误分类偏倚。纳入分析的9篇文献，只有 3篇交待吸烟的标准［7，9－10］；2篇交待了饮酒的定义，但标准也不一样［7，9］。对于高血压和糖尿病大多是通过询问病史确定，只有2篇明确高血压诊断标准并最后测量确定［10，13］；只有1篇明确糖尿病诊断标准并在患者入院后测量确定［10］。

本次meta分析也存在一定局限性：第一，本次meta分析只检索了国内、外几个数据库，检索语种仅为汉语和英语，且只限于公开发表的文献，影响了资料的全面性；第二，此次分析的纳入标准相对较宽，在纳入的9篇文献里，对于ICAS的诊断标准不一，影响了分析的质量和研究的结果；第三，本次研究纳入的文献均为病例－对照研究，单个研究本身的论证强度中度，而单篇文章的质量也会对研究的结果造成影响。

尽管存在上述局限性，但本次meta分析能克服单个研究样本量小、地区局限的不足，能更客观地反映上述危险因素与ICAS的真实联系。因此，基于目前研究结果，中国大陆地区居民糖尿病、LDL-C升高是ICAS的危险因素；HDL-C是ICAS的保护因素；男性、吸烟、饮酒、高血压、TG升高、TC升高尚无证据显示为ICAS的危险因素。但meta分析毕竟是观察性研究，而且本次研究纳入的文献都是病例-对照研究，以上危险因素与ICAS的确切关系有待于更多的前瞻性和实验性、质量更高的研究来阐明。

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A meta-analysis of risk factors of intracranial atherosclerotic stenosis in Chinese residents.

LI Binghu，ZHANG Lili，PI Yan，YANG Qingwu，FANG Chuanqin，GAO Changyue，WANG Jingzhou，XIANG Jing，LI Jingcheng.Department of Neurology，Institute of Field Surgery，Daping Hospital，The Third Military Medical University，Chongqing 400042，China.Tel：023－68757841.

Objective To explore the relationship between sex，cigarette smoking，alcohol consumption，hypertension，diabetes，dyslipidemia and intracranial atherosclerotic stenosis（ICAS）in China mainland residents.Methods Systematic searches of studies on association between sex，cigarette smoking，alcohol consumption，hypertension，diabetes，dyslipidemia（total triglycerides，TG；total cholesterol，TC；high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C；lowdensity lipoprotein cholesterol，LDL-C）and ICAS in China mainland residents published before December 2010 in electronic databases CBM，CNKI，MEDLINE and EMBASE were performed.Meta-analysis was carried out by software Review Manager（Version 5.0.23）.The odds ratios（ORs）of sex，cigarette smoking，alcohol consumption，hypertension，diabetes and the mean differences（MDs）of lipids level（TG，TC，HDL-C，LDL-C）were combined after heterogeneity test.Publication bias was tested by funnel plot and fail-safe number（Nfs）.Sensitivity analysis was made to assess the stability.Results A total of 9 case-control studies were identified.The combined ORs（95%CIs）of sex（male），cigarette smoking，alcohol consumption，hypertension，diabetes were 1.00（0.82～1.23，P＝0.99），1.04（0.82～1.33，P＝0.74），0.91（0.69～1.20，P＝0.51），1.35（0.73～2.50，P＝0.33）and 1.71（1.04～2.81，P＝0.03）.The combined MDs（95%CIs）of TG，TC，HDL-C，LDL-C were 0.12（0.00～0.25，P＝0.05），0.06（－0.09～0.20，P＝0.43），－0.12（－0.23～－0.01，P＝0.03）and 0.24（0.14～0.33，P＜0.001）.Conclusions As to China mainland residents，diabetes and LDL-C are the risk factors for ICAS；HDL-C is the protective factor for ICAS；There is lack evidence that male，cigarette smoking，alcohol consumption，hypertension，TG，TC are the risk factors for ICAS.

Intracranial stenosis Atherosclerosis risk factor Meta-analysis

R743.3

A

2011－04－20）

（责任编辑：李立）

☆ 国家自然基金（编号：30970998）；重庆市科技攻关计划项目（编号：CSTC2010GGC502）

* 第三军医大学大坪医院野战外科研究所神经内科（重庆 400042）

（E-mail：lijingcheng11＠yahoo.com.cn）