马 婕综述 张丽杰审校

乳腺癌是1种高度异质性的恶性肿瘤,在生物学行为、组织形态及免疫表型方面存在很大差异。近年来，随着基因技术的发展，学者们提出三阴性乳腺癌的概念。三阴性乳腺癌是指雌激素受体(estrogen receptor，ER)，孕激素受体(progesterone receptor，PR)与人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor-2，HER-2)表达均为阴性的乳腺癌。三阴乳腺癌具有不同于其他亚型乳腺癌的生物学行为、病理及临床特征，对于抗HER-2的靶向药物赫赛汀治疗及内分泌药物治疗不敏感,化疗药物虽对其有一定疗效,但易复发、易转移且生存期较短。我们就三阴性乳腺癌的生物学特征、自然发展过程及目前的治疗方法作一综述，期待对其进一步深入的研究。

1 三阴乳腺癌的分子病理学特征

1.1 三阴乳腺癌的分子亚型

由于乳腺癌基因谱表型的差异，研究者根据基因表达的分子特点对其进一步分型，将乳腺癌分为5种亚型[1]。Lminal型是指肿瘤ER基因表达阳性和乳腺导管上皮细胞编码蛋白基因表达阳性，根据ER的表达程度及增殖情况又分为LminalA和LminalB 2种亚型。ER表达阴性的肿瘤也被分为不同类型，它们分别是：HER-2过表达型、normal-like型(正常乳腺基因表达)和basal-like型(基底细胞样)，其中HER-2过表达型是指肿瘤HER-2基因及染色体17q12上扩增子基因的过度表达，normal-like型表达基底簇及非上皮细胞基因。basal-like型一般ER、PR及HER-2表达阴性，同时具有表达基底细胞和正常乳腺肌上皮细胞的基因的特点，包括CK5/6、CK14、CK17[2,3]。

1.2 三阴乳腺癌与basal-like型乳腺癌

三阴乳腺癌与basal-like型在临床上有重叠性，虽然它们临床及病理特征相似，但二者并非完全相同。basal-like型乳腺癌中某些特定的基因表达阳性，这组基因常表达在乳腺上皮基底层，同时涉及细胞增殖、抑制凋亡、细胞迁移和细胞浸润，表现出组织学分级高、细胞增殖率强、肿瘤组织基质少，易出现坏死区域及淋巴结浸润等特征[4]，常见的组织病理类型是浸润性导管癌，且化生性癌、髓样癌和腺样囊性癌较多发生[5]。basal-like型乳腺癌这些复杂的分子生物学特性可以用免疫组化的方法体现，即：ER、PR及HER-2失表达，表皮生长因子受体(EGFR)或细胞角蛋白CK5/6和CK-17表达阳性，并且这种方法已被广泛使用，研究者在用免疫组化方法界定basal-like型乳腺癌时与使用基因芯片技术作对比，发现其特异性100%，敏感性83%[2，4]。基因表达分析证明，不是所有的basal-like型乳腺癌都是三阴乳腺癌，也不是所有的三阴乳腺癌表达特征与basal-like型乳腺癌相同，在大多数情况下这两种分类有相同的临床特征、预后和治疗手段，可以通过分析basal-like型乳腺癌来了解三阴性乳腺癌分子生物学特征。

1.3 三阴乳腺癌与BRCA1相关性乳腺癌

三阴乳腺癌和BRCA1基因突变乳腺癌在表型及分子特点上有很多相似性[2,6]，有报道约55%的家族性乳腺癌表达了BRCA1基因，约75%的三阴乳腺癌为BRCA1相关性乳腺癌，80%～90%的BRCA1相关性乳腺癌为三阴乳腺癌[2]。BRCA1基因突变乳腺癌与Basal-like亚型有相似的基因表达谱，大部分肿瘤免疫组化表现ER/HER-2表达阴性，CK5/6，CK-17及EGFR表达阳性。

由BRCA1基因编码的蛋白是1种多功能蛋白，在双链DNA同源重组的断裂修复过程中起着很重要的作用，它可以在多种分子通路中发挥抑制肿瘤生长的作用，维护基因组的稳定性，包括DNA损伤修复、转录调控和细胞周期调控等[7]。BRCA1基因的突变及BRCA1功能相关蛋白基因序列变化都会导致基因不稳定性增加，影响BRCA1的肿瘤抑制功能，逃避机体防御系统的监视，增强细胞非控制性，增大了发生乳腺癌的风险。Basal-like型乳腺癌与BRCA1基因突变相关的三阴乳腺癌之间的相似性提示Basal-like型乳腺癌可能与BRCA1功能缺失或BRCA1基因修复机制的突变有关[2,3]。通过基因转变导致功能失调的BRCA1的DNA片段修复，也许能给我们提供三阴乳腺癌新的治疗靶点。

2 临床特征

根据资料统计,受体三阴性乳腺癌约占所有乳腺癌的15%,但在非洲裔美国人中发病率高达20.4%，研究者认为，不论年龄和体重指数如何，与白人相比，黑人患三阴乳腺癌的几率是白人的3倍以上[3]。而三阴乳腺癌更多发生于以下妇女:初潮及怀孕年龄早、哺乳期短、体重指数及腰臀比高，此外那些在哺乳期使用抑制泌乳的妇女有较高的发病风险[8]。

三阴乳腺癌临床表现呈肿块直径较大，预后差，复发率高、侵袭性强及生存期短等特点[9]。传统的预后因素包括淋巴结情况、组织学分级、生长因子受体的表达、肿块大小、初发肿瘤的某类基因例如ERBB2、p53的表达情况[10]。Dent等[11]对1608例乳腺癌患者作了10年随访，该入组患者中三阴乳腺癌患者的发病平均年龄为52岁，原发肿瘤病灶体积较大，组织学分级Ⅲ级者占66%，淋巴结的阳性率较高。在非三阴乳腺癌中，当肿块直径<1 cm时淋巴结阳性率为19%，肿块直径>5 cm时淋巴结阳性率为90%，而三阴乳腺癌肿块直径<1 cm时淋巴结阳性率高达55%，事实证明：非三阴乳腺癌的淋巴结转移率随肿块的增大而增高，而三阴乳腺癌患者无论肿块大小淋巴结转移率都很高。

研究显示，三阴乳腺癌患者较其它类型乳腺癌更易发生远处转移，三阴乳腺癌患者在5年内发生肝、肺等内脏及脑、脊髓等软组织的转移率为非三阴乳腺癌患者的4倍，诊断后的1～3年是其发生转移及复发的高峰期[12]。三阴乳腺癌患者复发后生存时间明显短于非三阴乳腺癌，中位生存时间只有13个月，但如果术后5年内未复发，则将来复发率很低，术后8年之后几乎就不再会出现复发。

3 治疗

3.1 新辅助化疗

临床研究表明，新辅助化疗的提出明显提高了早期三阴乳腺癌对化疗药物的敏感性，并且改善了患者的预后[3]。行新辅助化疗后三阴乳腺癌患者有很高的病理完全缓解率(pCR)，且明显高于非三阴乳腺癌。有报道指出，尽管pCR与无病生存(DFS)和总生存(OS)有紧密的关系，但大多数三阴乳腺癌患者仍然预后较差，所以三阴乳腺癌较非三阴乳腺癌有较高病理缓解率和较低的总生存率的矛盾关系。

3.2 化疗

3.2.1 蒽环类 以蒽环类为基础的三阴乳腺癌的治疗还没有得到完全肯定，但从理论上讲蒽环类药物对拓朴异构酶Ⅱ表达及DNA修复异常的肿瘤有效。三阴乳腺癌拓朴异构酶Ⅱ蛋白的过度表达一般是由于上调了蛋白表达的增殖信号。另外，三阴乳腺癌有很高的BRCA基因突变率，并伴有DNA修复功能损伤。BRCA的失表达或其功能丧失会影响DNA损伤修复介质的敏感性，所以拓朴异构酶Ⅱ的表达和DNA修复功能的失调能使蒽环类药物对三阴性乳腺癌有效。最近一项Meta分析指出不仅HER-2阳性的患者能从蒽环类药物的治疗中获益，同时HER-2阴性，特别是三阴乳腺癌对蒽环类药物敏感[13]。

相反地，也有报道证明用蒽环类药物治疗三阴乳腺癌的疗效要劣于以环磷酰胺为基础的治疗[14]。一项加拿大NCIC-CTG MA5实验将511例通过免疫组化明确分型的乳腺癌患者随机分成2组，分别用CEF方案和CMF方案化疗，结果CEF方案对三阴乳腺癌的疗效劣于CMF方案，5年总生存率分别为51%，71%。所以，目前仍不能明确回答蒽环类药物对三阴乳腺癌治疗的疗效。

3.2.2 紫杉类 使用紫杉类药物治疗三阴乳腺癌的疗效不是非常明确，各种临床试验得出的结论不尽相同。BCIRG 001试验对比了TAC与FAC方案对淋巴结阳性乳腺癌患者的疗效，随机选取1350例患者，其中三阴乳腺癌患者192名，患者从TAC方案中获益大于FAC方案，3年DFS分别为73.5%和60%[15]。在TACT试验中将4000例淋巴结阳性的乳腺癌患者随机分为2组，一组用4周期FEC方案序贯4周期多西紫杉醇，另一组用以蒽环类为基础的化疗药物，结果显示多西紫杉醇组未显出优势。

3.2.3 铂类 以铂类为基础的化疗药物还未被列入乳腺癌的规范治疗中，但开展了铂类针对三阴乳腺癌治疗的临床试验，数据表明铂类治疗三阴乳腺癌的敏感性超过了乳腺癌其它亚型，BRCA1基因与DNA双链断裂修复有关，铂类药物通过与双链DNA交联，导致双链DNA断裂，阻滞DNA复制、转录并导致细胞死亡。Byrski等[16]对25例乳腺癌妇女进行了一项小组研究，入组患者临床分期为Ⅰ～Ⅲ期且BRCA1基因突变，不考虑其分子亚型，给予4周期顺铂新辅助化疗后18例患者获pCR(72%)，证明以铂类为基础的化疗对BRCA1突变的乳腺癌患者有很好的疗效。

3.3 生物靶向治疗

CLEATOR[2]的一项研究显示未经选择的乳腺癌中只有约8%EGFR过表达，而约51%三阴乳腺癌EGFR过表达,由于多数三阴性乳腺癌表达EGFR或干细胞因子受体(c-kit)，它们都是胞膜酪氨酸激酶(tyrosine kinase)受体,分别介导MAP激酶和AKT信号通路。有学者正在尝试将一些靶向药物例如Cetuximab(Erbitux,爱必妥)、Bevacizumab(Avastin,贝伐单抗) 、Gefitinib(Iressa,易瑞沙)、Erlotinib(Tarceva,特罗凯)、Imatinib(Gleevec,格列卫)、及Lapatinib(拉帕替尼)等运用到三阴乳腺癌的治疗中,已有一些临床研究作出了有益的结论。一项Ⅱ期临床试验针对102例晚期三阴性乳腺癌患者，以西妥昔单抗联合卡铂作为二线治疗,有效率18%,临床获益率27%,疾病进展时间2个月,总生存期12个月[17]。

抗血管生成抑制剂Avastin是1种重组的人源化单克隆抗体,通过与VEGF(血管内皮生长因子)结合，阻碍VEGF与其受体在内皮细胞表面的相互作用，阻断VEGF介导的生物活性,从而抑制血管内皮细胞的有丝分裂,减少肿瘤新生血管形成,达到抑制肿瘤生长的作用。近日瑞典卡罗林斯卡医学院Linderholm等的一项回顾性研究显示：与非三阴乳腺癌相比，三阴乳腺癌瘤体内VEGF表达水平更高。一项三期临床试验(E2100临床试验)[18]显示：对722例晚期乳腺癌患者一线使用Avastin联合紫杉醇与单用紫杉醇作对比，90%患者为HER-2阴性，233例为三阴乳腺癌，结果表明HER-2阴性患者通过2种方案治疗后PFS(无进展生存期)及OS(总生存率)无明显差异，但亚组分析提示Avastin联合紫杉醇对三阴性乳腺癌的PFS获益。

综上所述，三阴性乳腺癌具有独特的分子表型、侵袭性行为和独特的转移模式，不同于其它乳腺癌亚型。它不能从内分泌治疗和针对Her-2的靶向治疗中获益，虽然对化疗敏感，但容易发生早期复发、内脏转移和脑转移。因此，探索高效安全的细胞毒药物及化疗方案显得尤其重要。同时寻求针对三阴性乳腺癌的分子靶向药物亦是今后乳腺癌研究的重点。随着各项研究的深入，三阴性乳腺癌的治疗会有更多的选择。

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