王红鲜 陶霖玉 齐 柯 张好云 冯 铎 孔 恒 陈天文 林秋生

隐匿性乳腺癌(occult breast cancer，OBC)是指以腋窝淋巴结转移(axillary lymph node metastasis，ALNM)为首发症状，临床体检和影像学检查均不能发现乳腺内原发病灶的特殊类型乳腺癌。临床上比较少见(小于1%)[1]，早在1907年由Halsted首先提出[2]，但长期以来的样本例数较少，没有大宗的临床研究，也未形成统一的治疗标准。回顾性分析我院收治的9例隐匿性乳腺癌患者的临床资料，以探讨其诊治及预后情况，为其治疗规范化积累经验。

1 资料与方法

1.1 一般资料

9例隐匿性乳腺癌患者为我院2003年1月～2010年1月收治的病例，年龄35～64岁，中位年龄47岁，病程2天～4个月。均以腋窝淋巴结肿大为首发症状，乳腺触诊未扪及肿块，5例可触及局部腺体增厚、变硬。腋窝肿块8例为单发结节，1例为2个未融合结节，直径1.5～3.8 cm，中位2.7 cm，质硬、光滑、边界尚清，活动度差，无红肿及波动感。乳腺彩超检查：6例探及直径<1.0 cm的低回声结节，BI-RADS分级Ⅱ～Ⅲ级；3例未探及占位性病变。乳腺钼靶X线：BI-RADS分级均为Ⅱ～Ⅲ级。胸部CT、腹盆腔彩超等检查均排除乳腺外原发癌灶。

1.2 治疗方法

本组6例患者行腋窝淋巴结空心针穿刺活检，3例切除淋巴结后进行活检，病理检查结果均提示为淋巴结转移腺癌。7例行乳腺癌改良根治术(Auchincloss术式)，2例实施保乳手术(扩大切除可疑病变区的乳腺组织联合腋窝淋巴结清扫)。术后辅助化疗、放疗(保乳术术后先放疗、后化疗)，化疗方案均采用EC×4→T×4(E：表柔比星50 mg/M2·d1，C：环磷酰胺500 mg/M2·d1，D：多西他赛75 mg/M2·d1，21天为1个周期)。放疗范围包括胸壁、全乳、腋窝和锁骨上区。对6例ER和(或)PR阳性患者，给予5年的内分泌治疗(口服阿那曲唑1 mg·qd或他莫昔芬10 mg·bid)，3例Her-2阳性(IHC+++)患者给予1年的曲妥珠单抗治疗。

2 结果

术后乳腺组织标本行病理学检查：6例发现3～8 mm原发病灶(4例行根治术，2例行保乳术)；4例为浸润性导管癌，2例为浸润性小叶癌；3例找不到原发病灶。术后腋窝淋巴结标本病理学检查：9例均发现淋巴结癌转移(2～7个)。密切随访1～8年：5例根治术患者及2例保乳术患者均未发生局部复发或远处转移，至今无瘤生存；1例根治术患者术后1年发现骨转移灶，现带瘤生存3个月；另1例根治术患者术后1.5年死于脑、肺及骨转移。

3 讨论

3.1 明确诊断

隐匿性乳腺癌的原发病灶较小，多数直径小于10 mm，本文患者中乳腺内最小病灶仅3 mm，查体时不易扪及。多普勒超声对识别微小癌灶的敏感性较差；钼靶X线能够发现直径3 mm的微小结节，且能显示乳腺内的异常钙化，但浸润性小叶癌往往缺少钙化，因而钼靶X线的检出率仅达到50%；乳腺MRI具有对软组织成像高敏感的优势，有助于提高乳腺实体瘤的检出率[5]。德国学者Walter B最近的一项研究发现MRI对乳腺癌检出的假阴性率仅3.2%(7/222)[3,4]，且不受乳腺密度及植入体的影响。

约90%腋窝淋巴结转移癌来源于乳腺，出现腋窝淋巴结转移的非乳腺来源恶性肿瘤比较罕见，往往已有明显的原发癌的临床表现。目前学术界已经公认，对经穿刺或切除活检证实的腋窝淋巴结转移性腺癌的女性患者，临床上未发现任何原发灶征象，绝大多数可列入隐匿性乳腺癌。少部分以腋窝肿块为首发表现的乳腺外原发癌见于原发腋下的淋巴瘤、汗腺癌，以及呼吸、消化、生殖系统的恶性肿瘤及皮肤恶性黑色素瘤等。检测ER、PR的表达对确诊隐匿性乳腺癌有重要价值，尤其在男性OBC患者，但两者阴性并不能排除该诊断[6,7]，有赖于对其他部位癌转移的排他性诊断。有意义的是，若在术后乳腺标本连续切片中找不到原发病灶，测定腋窝淋巴结转移癌组织中ER、PR的表达还有助于指导术后辅助性内分泌治疗的选择。本组患者中6例呈ER和(或)PR阳性，术后均给予为期5年的内分泌治疗。

3.2 术式选择

目前对乳腺原发灶的处理方式存在较大争议，行根治性切除全乳或保乳术：①切除全乳：认为隐匿性乳腺癌发生淋巴结转移是浸润性癌的表现，主张采用传统的乳腺癌改良根治术(Auchincloss术式)，术后行辅助性化疗、放疗、内分泌治疗以及选择性的靶向治疗。②保乳模式：认为对隐匿性乳腺癌患者行根治术和保留乳腺的手术，术后生存率无明显差异，没有必要以切除乳房为代价。目前推荐使用的保乳手术有2种：切除可疑病灶及其周围至少1 cm范围的扩大切除术或象限切除术(切缘需经病理学证实无癌细胞浸润)，联合腋窝淋巴结清扫；乳房完整保留，只行腋窝淋巴结清扫，术后严密随访，一旦发现原发灶即行乳房切除术。两种保乳术后均辅以全乳腺及区域淋巴结引流区的放射治疗加化疗、内分泌治疗。Walker等[8]对596例隐匿性乳腺癌患者分别采取上述不同的手术方式，术后随访发现：根治性手术组患者10年生存率(73.9%)与保乳手术组(保乳①式)相比(75.7%)无明显差异，而保乳②式术后10年生存率明显低于前两者(58.5%)，认为保乳①式疗效好。确保切缘阴性是保乳术成功的关键，文献报道保乳术的切缘阳性率高达20%～40%[9]，如何既能保持理想的乳房外形，又能获得最佳切缘效果？大量的临床对照研究显示，切除距可疑肿块周围至少1cm的球形组织较为适宜。Krekel等比较了3种定位乳腺可疑病灶的方法：超声定位 (ultrasound，US)、导丝定位 (wire localisation，WL) 和放射性核素示踪定位 (radio-guided occult lesion localisation，ROLL)，结果发现超声定位引导的保乳手术切缘阳性率最低，具有相对的临床使用优势[10]。

由于隐匿性乳腺癌的样本例数有限，制定统一的治疗模式显然不现实。我们认为，隐匿性乳腺癌存在事实上的淋巴结转移，按NCCN(2010年版)分期标准应列入Ⅱa期或以上分期(TXN1-2M0)，临床治疗应提倡个体化。对于NCCN分期较高和/或具有高危复发风险的患者，应及时行规范化的乳腺癌改良根治术，反之则可保乳。拟行保乳的患者，术前应予彩超、MRI或PET-CT影像检查、定位可疑病灶，术式采用扩大切除可疑病变区的乳腺组织；对于未发现可疑病灶患者，则保留全乳。保乳的同时联合腋窝淋巴结清扫，术后辅以全乳腺及区域淋巴结引流区的放射治疗加化疗和内分泌治疗。本组术后出现远处转移及死亡的2例患者，均为实施了乳腺癌改良根治术，而2例实施保乳的患者，至今无瘤生存。尽管本研究的病例数较少，但已经显示出保乳术的优势；本文仅2例实施保乳手术，原因在于以往保乳意识薄弱，部分患者无术后放疗经济条件、具有高危复发风险或NCCN分期较高。

3.3 辅助治疗

隐匿性乳腺癌是乳腺癌的1种特殊类型，治疗原则应等同，采用全身性的综合治疗，以手术切除为主，加以辅助性的全身治疗。依据NCCN指南，对于激素受体阳性患者，辅助性治疗应包括辅助性放、化疗及内分泌治疗；受体阴性患者则极少从内分泌治疗中获益。有条件的Her-2阳性(IHC“+++”或FISH扩增)患者可行辅助性靶向治疗，以提高治疗效果。

恶性肿瘤的发生与一些遗传物质的改变有关，如乳腺癌至少与20个基因突变、缺失有关，基因治疗是从根本上来去除病因，但由于存在一些重大关键技术问题如可控性差、安全性低等，目前仅局限于基础医学研究。随着这些生物技术的突破，基因疗法将会使乳腺癌患者受益，可能成为挽救那些无法接受手术、放疗或化疗患者生命的唯一选择。

3.4 预后

影响乳腺癌预后的主要因素包括：原发癌的病理类型、激素受体表达的情况、腋窝淋巴结转移的数量，以及有无锁骨上和其他部位的远处转移。多项研究证实，隐匿性乳腺癌的预后优于或相似于同期非隐匿性乳腺癌，推测其原因在于前者位于乳腺的原发灶较小源于癌细胞的增殖、侵袭力较弱，尽管出现了腋窝淋巴结转移，其生存率及复发转移率应优于非隐匿性乳腺癌。但隐匿性乳腺癌的原发病灶隐匿，容易延误诊治良机，有学者发现自腋窝淋巴结转移癌确诊到乳腺原发灶的检出约经历几个月或十几个月之久。文献报道，隐匿性乳腺癌术后行常规全乳放疗的患者5年和10年的肿瘤特异性生存率分别为72%和66%[11]，本文病例数量较少，9例患者中1例术后1.5年死于脑、肺及骨转移，1例术后1年发现骨转移灶。

隐匿性乳腺癌的疗效较好，对于无原发癌征象的腋窝淋巴结肿大患者，应及时穿刺或切除活检以明确诊断，同时测定激素受体、Her-2受体水平，有助于选择辅助性治疗方案。术前借助高灵敏的影像设备定位乳腺可疑病灶，采取扩大切除可疑病灶，联合腋窝淋巴结清扫可取得根治疾病和提高患者生活质量的双重效果；对于未发现可疑病灶患者，则保留全乳，术后密切随访。随着医学的发展和人们对美的追求，乳腺癌的保乳手术越来越受到患者的青睐，所有符合保乳条件的隐匿性乳腺癌患者均可实施，但对于呈弥散性生长的隐匿性乳腺癌患者应慎重。

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