费梅芳，罗林杰（深圳市人民医院心血管内科，广东 深圳518109）

介入治疗已成为战胜人类健康第一杀手心脑血管病的有力武器。但PTCA与支架术后再狭窄问题一直困扰介入医生，血管再狭窄是心血管治疗领域的热点和难点。携带并释放抑制平滑肌细胞增生药物的涂层支架的应用可以显著降低再狭窄率。

1 再狭窄治疗的里程碑

FIM （first-in-man）试验是全球第一个雷帕霉素洗脱支架 （Cypher；SES）的临床试验。1999～2000年，巴西Dante-Passages中心Sousa教授首次将Cypher应用于临床，15个快速适放型和15个缓慢适放型Cypher支架分别置入30例患者病变冠脉内，4个月冠脉造影随访再狭窄率为0，其结果极大地鼓舞了介入医生，随后一系列大规模临床试验如RAVEL、SIRIUS等都显示了Cypher可显著降低再狭窄的发生，再狭窄治疗从此进入药物洗脱支架时代。

2 再狭窄发生机制

血管造影显示血管直径狭窄超过50%可定义为再狭窄，球囊扩张所致急性动脉损伤产生再狭窄是多因素参与的复杂过程，包括不同程度血管弹性回缩、血栓形成、血管重构和内膜增生。

2.1 弹性回缩

球囊扩张使动脉壁拉紧，随后管壁回缩，弹性回缩程度取决于动脉粥样斑块结构、可塑变形及动脉壁特征。多数弹性回缩发生在球囊扩张后30min内，有时达24h也可发生，但对再狭窄不起关键作用[1]。

2.2 血栓形成

急性血管损伤导致内膜撕裂，暴露内皮下成分，导致血小板激活，血栓形成。

2.3 血管重构

是冠状动脉介入术后血管收缩和管腔直径缩小以及新生内膜形成。有假说认为，源于外膜的血管结构弹性变化导致管腔狭窄[2]。血管重构一般在6个月后出现，可能与细胞增生、胶原合成、基质形成的修复机制有关。

2.4 内膜增生

动脉壁球囊损伤可能促进内皮剥脱、斑块破裂、血栓形成及活化血小板内皮释放丝裂原。单核细胞、巨噬细胞、淋巴细胞、多形核白细胞聚集在动脉损伤部位[3]，来自血小板、炎性细胞、内皮细胞、平滑肌细胞的PDGF（血小板源生长因子）、aFGF（a成纤维细胞生长因子）、bFGF（b成纤维细胞生长因子）等化学因子和生长因子诱导平滑肌细胞增殖，迁移入内膜使大量基质成分沉积。涉及再狭窄过程的复杂机制尚未完全清楚，伴随的平滑肌细胞增殖、迁移，平滑肌表现型从收缩型转向合成型。

3 雷帕霉素涂层支架 （Cypher）

雷帕霉素是从吸水性链霉素 （Streptomyces hygroscopicus）发酵液中提取出来的一种大环内脂类化合物，其分子式是C56H89NO14，分子量为914。雷帕霉素于1975年被发现，最初作为低毒性抗真菌的抗生素，由于其免疫毒性作为免疫抑制剂进行研究，1999年被美国FDA批准用于防止肾移植排斥反应。本产品是一种疏水性药物，在水溶液中稳定性差，血液中95%以上药物与红细胞结合，被细胞色素P450系统代谢，从胆汁中排出。不良反应主要为骨髓抑制、高脂血症、肝脏损害、免疫抑制过度等[4-5]。

雷帕霉素洗脱球囊扩张支架由医用316L不锈钢经过激光雕刻而成，雷帕霉素渗合入非侵蚀性聚合物中，5μm厚的雷帕霉素-聚合基质再涂布在支架表面 （支架金属表面含雷帕霉素140μg／cm2），即为快速释放型支架 （FR），它在置入后15d内几乎完全洗脱；如在聚合物基质表面再涂一层药物释放聚合物，作为弥散屏障，即为缓慢释放型支架 （SR），它可以使雷帕霉素释放时间延长致28d以上[6]。

4 临床研究

4.1 涂层支架治疗原发冠脉病变的研究 （RAVEL试验）

RAVEL试验是第一个前瞻性随机洗脱支架临床试验，第一个大规模随机双盲Cypher临床试验，19个研究中心 （欧洲15个，拉丁美洲4个）共同参与，将238例稳定型、不稳定型心绞痛和无症状心肌缺血患者随机分入Cypher组 （120例）和裸支架组 （118例），洗脱支架被应用于小血管病变和合并糖尿病、高血压、高血脂等危险因素的患者。6个月造影随访发现，Cypher组再狭窄率为0，对照组为26%，晚期管腔丢失明显低于对照组 （-0.01±0.33）mm对 （0.80±0.53）mm。3年随访结果，比利时心脏病中心Wijns报告，靶病变再次血管重建率 （TLR）在Cypher组为5%，裸支架对照组为14.4%。

4.2 SES-SMART研究

观察129例用Cypher治疗小血管病变和128例用金属裸支架治疗患者的疗效，平均动脉直径为2.2mm。8个月的血管造影随访结果显示，Cypher组再狭窄率显著低于金属裸支架组 （9.8%对53.1%，P＜0.001）；晚期管腔丢失为0.16mm 对0.69mm （P＜0.001）。9个月临床随访结果显示，Cypher组主要心脏事件 （MACE）发生率明显低于对照组 （9.3%对31.3%，P＜0.001），靶血管重建率 （TLR）显著降低 （7%对19.3%，P＝0.0053）。

4.3 SES在慢性完全闭塞病变中的应用

Nakamura等报告雷帕霉素涂层支架 （SES）治疗慢性完全闭塞病变病人的亚洲多中心临床结果，研究入选88例病人，102处慢性完全闭塞病变包括前降支 （LAD）42.1%，回旋支 （LCX）27.3%和右冠脉（RCA）30.6%，成功通过病变并预扩张后采用SES治疗，6个月和12个月血管造影评价即刻和长期结果。结果显示，手术成功率为100%，术后MLD为 （2.65±0.55）mm，6个月为 （2.54±0.44）mm，再狭窄率为3.4%，靶血管血运重建率 （TLR）4.5%，主要心血管事件 （MACE）4.5%。研究提示，应用SES可显著抑制慢性完全闭塞病变中再狭窄发生率。

5 结 论

Cypher由于显著抑制了支架内新生内膜增生，不仅使支架内再狭窄率，还使包含边缘效应的病变节段再狭窄率显著降低，且这种效应在复杂病变如小血管病变、长病变以及糖尿病患者同样存在。它不增加急性、亚急性和晚期血栓形成的危险，也不增加主要心脏事件的发生率。2002年4月15日，英国标准学会宣布，欧洲商标局批准的雷帕霉素涂层支架可用于冠状动脉原发病的治疗，这标志着介入心脏病学进入了一个新纪元[7]。在ACC（美国心脏病学学会）2004年会上，Sousa教授报告了FIM试验的4年造影随访结果：Cypher早期获益在4年后仍有效，支架内和病变节段的晚期丢失较低，分别为0.1mm和0.2mm，同时靶病变再次血管重建率 （TLR）保持在2.8%水平。4年随访中无晚期闭塞、晚期血栓、血管瘤形成及血管内皮愈合延迟等并发症发生，一定程度上解除了人们对Cypher远期并发症的顾虑。从药物经济学方面来看，药物涂层支架减少心脏事件，减少再次血运重建的需要，并可望提前停用氯吡格雷，因而其成本-效益相对更为合理[8]。

6 展 望

迄今的研究显示涂层支架应用技术相当成熟，用于其它较为复杂的病变 （如治疗左主干、分叉病变、静脉桥血管和严重钙化病变的疗效和安全性）均比较受益，这类支架的临床应用在攻克再狭窄方面迈出了可喜的一步，使我们看到了战胜再狭窄的曙光。药物支架的研究方兴未艾，新的药物及不同的涂层材料及方法都在积极研究之中。

[1]Moscucci M，Muller D W M.Restenosis [A].In：Freed M，Grines C，Safian RD eds.The New Manual OF Interventional Cardiology [C].Birmingham：physician press，1997：427-428.

[2]Drachman D E，Edelman E R，Rogers L.Local delivery of antisense drugs[A] .In：Rabbani LE，ed.Applications of Antisense Therapies to Restenosis[C].Boston：Kluwer Academic Publishers，1999：153-161.

[3]Lefkovits J，Topol E J.Pharmacological approaches for the prevention of restenos after percutaneous coronary intervention[J].Prog Cardiovasc，1997，40：141-158.

[4]Oberhoff M，Herdeg C，Baumbach A，et al.Stent-based antirestenotic coatings（sirolimus／paclitaxel）[J].Catheter Cardiovasc Interv，2002，55 （3）：404-408.

[5]Carfman G D.Sirolimus-eluting coronary stents[J].N Engl J Med，2002，346 （23）：1770-1771.

[6]Sousa J E，Costa M A，Abizaid A C，et al.Sustained Suppression of neointimal proliferation by sirolimus-eluting stents：one-year angiographic and intravscular ultrasound follow-up [J].Circulation，2001，104 （17）：2007-2011.

[7]张善春，郑刚 .西罗莫斯涂层支架 [J].心血管病学进展，2004，25（2）：108-110.

[8]胡大一 .冠心病诊断与治疗研究进展 [J].中华心血管病杂志，2003，31（11）：806-811.