高旭东，樊艳华

（中日友好医院 消化内科，北京 100029）

药物性肝损伤 （drug-induced liver injury，DILI）又称药物性肝病，是常见的肝病之一，其发病率仅次于病毒性肝炎、脂肪性肝病（酒精和非酒精性），因未引起广泛的重视，常被误诊或漏诊[1]。长期以来，对于DILI的诊断一直存在困惑。一方面，DILI患者发病时间存在很大差异，临床表现与用药的关系常较隐蔽，易被临床医师忽视。另一方面，对于DILI至今仍没有一个很好的确诊方法和非常规范可靠的诊断标准。本文总结了33例DILI患者，分析DILI因果关系评价表（Roussel Uclaf causality assessment method，RUCAM）[2]与临床诊断量表（clinical diagnostic scale，CDS）[3]的一致性及优缺点，并提出对评分系统的改进建议及应用评价。

1 材料与方法

1.1 研究对象

收集2003年1月～2009年1月在中日友好医院住院诊断为“DILI”的病例，剔除资料不全的病例，共有33例入选。

1.2 研究方法

采用回顾性研究方法，记录患者性别、年龄、用药史、临床表现、实验室及辅助检查，并记录治疗后肝功能变化情况。分别按RUCAM及CDS评分系统进行量化评分。

1.3 临床诊断与标准

33例病例经肝穿病理确诊和/或符合2007年消化病分会肝胆疾病协作组提出的急性DILI临床诊断标准[4]；①有与DILI发病规律相象的潜伏期，初次用药后出现肝损伤的潜伏期一般在5d～90d；②有停药后异常肝脏指标迅速恢复的临床过程；③必须排除其他病因或疾病所致的肝损伤；④再次用药反应阳性。其中重症DILI 4例，非重症29例。

1.4 诊断评分系统的改良

比较RUCAM及CDS评分系统的差别，结合临床资料的分析结果，提出对2种评分系统的改进建议，并进行应用评价。

1.5 统计学方法

统计学处理应用SAS7.0统计软件，组间比较采用配对χ2检验。

2 结果

2.1 患者一般情况

33例DILI患者中男19例（57.58%）、女14例（42.42%），男女之比为1.36：1。年龄18～76岁，平均49.91±15.45岁。33例中伴有发热、皮疹、白细胞降低、嗜酸细胞增加等肝外过敏反应表现分别为36.36%、9.09%、18.18%、12.12%。33例中12例（36.36%）在停药后发病，其中停药时间＜7d者占8例，7d～15d者2例，＞15d者2例。

2.2 导致DILI的药物

西药21例（63.64%），中药（包括中草药和中成药）11例（33.33%），保健品（含西洋参皂苷）1例（3.03%）。

2.3 2种评分系统比较

对33例DILI患者按RUCAM及CDS评分系统进行量化评分，结果以确定（或高度可能）、可能性大、可能、可能性小（或不大可能）表示，具体见表1。33例中2种评分系统评分结果完全符合有13例（39.39%），相差1级有16例（48.48%），相差2级有4例（12.12%）。

按CDS评分系统判定为确定和可能性大者16例（48.48%），RUCAM评分系统判定为高度可能和可能性大者25例（75.76%），具体见表2。经配对χ2检验，两者存在统计学差异 （P＜0.05），RUCAM评分系统较CDS评分系统更接近临床诊断。

2.4 改良RUCAM评分系统的应用及比较

我们建议的改良RUCAM评分系统见表3。将33例DILI患者按改良的RUCAM评分系统与原始的RUCAM评分系统进行评价比较，结果见表4。33例中2种评分系统评分结果完全符合有27例（81.82%），相差1级有6例（18.18%），无相差2级者。

33例中，按RUCAM评分系统判定为高度可能和可能性大者占25例（75.76%），按改良的RUCAM评分系统判定为确定和可能性大者29例（87.88%），具体见表5。经配对χ2检验，两者存在显著性差异（P＜0.01），改良的RUCAM评分系统较原始的RUCAM评分系统更符合临床诊断。

表1 RUCAM及CDS评分系统的应用评价结果（n）

表2 RUCAM及CDS评分系统评分结果比较（n）

表4 改良RUCAM及原始RUCAM评分系统的应用评价结果（n）

表5 改良RUCAM及原始RUCAM评分系统评分结果比较（n）

表3 改良的RUCAM评分系统

3 讨论

3.1 DILI诊断标准

对DILI的诊断至今没有一个很好的诊断方法和非常规范的诊断标准。1978年日本“肝和药物”研究会首先提出DILI的诊断方案[5]，该方案仅针对过敏或特异质性较明显者。1981年提出的Naranjo不良反应量表法应用于DILI的诊断，简便可行，但为非特异性诊断方法，灵敏性较低[6，7]。随着认识加深，1989年～1990年，在法国巴黎举行的一系列国际专家共识性会议上，国际医学组织理事会（CIOMS）组织相关专家制订了DILI标准定义及因果关系评估标准[8]，即Danan方案，但该方案较烦琐，实际操作困难。1993年，国际共识会通过了改良Danan方案[2]，即RUCAM评分系统，又称ICM标准，进一步提高了诊断可操作性和准确率，该方案沿用至今。1997年，Maria等[3]提出了较简捷改良方案，即CDS评分系统，又称Maria标准，进一步提高了DILI诊断的可操作性，但没有考虑到肝损伤的分型特点。2004年DDW-日本会议上，日本肝病学会提出了新方案，在RUCAM量表的基础上增加了药物淋巴细胞刺激试验（DLST）[9]。该试验方法是分离外周血单个核细胞（PBMC），将其暴露于某种药物后，应用3HTdR检测淋巴细胞增殖情况。日本一直推荐这一检测，但其尚未在美国获FDA批准，可能因该检测缺乏标准化和可重复性不够[10]。我国很少开展淋巴细胞刺激试验，而且某些中药成分可引起假阳性，故此标准并不适用于我国[11]。目前，临床上应用最广的DILI诊断方案仍是RUCAM评分系统和CDS评分系统[12]。

3.2 DILI诊断评分系统的比较

本组研究将临床诊断为DILI的33例分别按RUCAM以及CDS评分系统进行量化评分，经配对χ2检验，提示RUCAM评分系统较CDS评分系统的临床一致性高。这可能与CDS评分系统更注重药物过敏反应，且在用药时间与起病关系上限制较严有关。本组33例中伴有发热、皮疹、白细胞降低、嗜酸细胞增加等肝外过敏反应表现分别为36.36%、9.09%、18.18%、12.12%，按CDS评分系统，大多数无此类症状患者要获得高分（＞14分）较为困难。在用药时间与起病关系上，CDS评分系统要求在服药4d～8周内才能获得高分，RUCAM评分系统则定在5～90d内；CDS评分系统要求在停药7d内起病才能得分，7～15d不能得分，≥15d扣分，而在RUCAM评分系统中，肝细胞损伤型≤15d，胆汁淤积型或混合型≤30d起病均可得分。本组33例中36.36%（12/33）患者在停药后发病，其中停药时间＜7d者占66.67%（8/12），7d～15d者 占16.67%（2/12），＞15d者 占16.67%（2/12），这12例在RUCAM评分系统中均可得分。Lucena等[13]研究结果亦提示，RUCAM评分系统更具实效性，评价结果更接近临床判断。

CDS评分系统简单易行，但对于无肝外过敏反应、潜伏期稍长的药物反应、胆汁淤积型或混合型肝损伤的评价与临床一致性不高。Camargo等[14]比较RUCAM和CDS评分系统，结果也显示CDS评分系统对长潜伏期、停药后演变为慢性肝损伤者的诊断准确性较差。而RUCAM评分系统缺乏对肝外过敏表现和部分无临床表现患者的评价。许建明等[15]应用RUCAM评分系统，未能确定的DILI占54.5%，大多数DILI在关联性评价中仍处于可能或不太可能的疑似水平，提示RUCAM评分系统为临床诊断DILI提供了一个框架，但是还应不断改进。

3.3 DILI评分系统的改良

综合以上各点，我们尝试在RUCAM评分系统基础上进行如下修改：（1）考虑到部分患者可无临床表现，加入用药与化验检查异常的时间关系。（2）参考巴黎会议共识意见，将碱性磷酸酶（ALP）与总胆红素（TBIL）并列为胆汁淤积型/混合型肝损伤的评分标准。（3）考虑到有相关过敏史和肝脏、肾脏基础病可增加机体对药物毒性的敏感性，加入用药前是否存在肝肾功能损伤，是否存在DILI史或家族中有此类药物所致肝损伤这2个危险因素。（4）考虑到潜在其他疾病范围过大，更改为自身免疫系统疾病如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、干燥综合征等。（5）考虑到胆汁淤积型和混合型肝损伤，再用药反应中加入ALP指标，并根据新近的分型标准[16]，将ALT升高≥2倍正常值改为≥3倍正常值。（6）参考CDS评分系统加入肝外过敏反应表现，包括发热、皮疹、关节痛、白细胞减少、嗜酸细胞增多（＞5%）。（7）调整评分范围：最高为20分，最低为-8分，判断标准为：≥10分确定，6～9分可能性大，3～5分可能，1～2分不大可能，≤0分可除外。

本文采用改良的RUCAM评分系统（见表3）对33例DILI患者进行判断，结果显示改良的RUCAM评分系统较原始RUCAM评分系统更符合临床诊断。但此评分系统还不能对DIIL进行早期诊断，且本组样本量不够大，此改良建议还需要进一步评估和验证。

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