肺癌EGFR突变的TKI靶向治疗耐药机制研究进展

2011-02-13尹威民于明霞马克威

中国老年学杂志 2011年11期

尹威民王旭于明霞马克威

(吉林大学第一医院肿瘤中心，吉林长春 130021)

肺癌的治疗是根据患者的机体情况、肿瘤的病理类型和侵犯范围等综合制定治疗方案，以便获得最佳的治疗效果。肺癌的表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)靶向治疗是指以EGFR为靶点，利用EGFR抑制剂特异性的阻断该分子的生物学功能，从而阻断恶性肿瘤细胞的生物学行为。目前以吉非替尼(Gefitinib)和厄洛替尼(Erlotinib)为代表的EGFR-酪氨酸激酶抑制剂(TKI)正在临床上用于治疗非细胞肺癌(NSCLC)的分子靶向药物，经研究发现几乎所有初始治疗有效的患者经过治疗后，病情出现进展即产生了获得性耐药，其治疗的中位有效时间为5～9个月。探讨EGFR基因靶向治疗耐药的机制有利于指导临床治疗。

1 EGFR基因的分子结构与功能

EGFR属于EGFR受体家族，为跨膜蛋白，由一个胞外配体结合区、跨膜区和胞内区(含催化TK区域)构成。胞外结构有两个区域构成包含L1和L2，形成与配体结合的结构;跨膜区的23个氨基酸残基与受体的稳定性有关〔1〕;细胞内为具有酪氨酸激酶活性的区域，又可分为三个亚区;近膜亚区，主要作为蛋白激酶C(PKC)和细胞外信号调节激酶/丝裂原化蛋白激酶(erk/MAPK)作用的负反馈区域;随后的是酪氨酸激酶亚区，其中第721位为ATP酶结合位点，EGFR-TKI通过与ATP竞争相应的结合位点，阻止来自配体-受体结合后的信号转导〔2〕;最后的是碳端亚区。EGFR不但参与正常组织的增殖分化作用，而且在肿瘤细胞的生长、分化、转移等方面发挥重要的作用。