吴苗苗，苑玉和，陈乃宏

(1.中国医学科学院药物研究所，北京 100050;2.天津中医药大学研究生院，，天津 300193)

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)是雷帕霉素在哺乳动物细胞内的靶点，是一种进化上十分保守丝/苏氨酸蛋白激酶，属于磷脂酰肌醇激酶相关激酶(the phosphatidylinositol kinase-related kinase，PIKK)超家族。mTOR不仅可调控基因的翻译，参与蛋白质降解、核糖体合成等生理过程，而且与衰老、肿瘤的发生也有密切关系。近年国内外研究显示mTOR信号通路与神经退行性疾病密切相关。

神经退行性疾病是指以神经功能退行性改变为特征的一类疾病的总称，包括阿尔采末病(Alzheimer's disease，AD)、帕金森病(Parkinson's disease，PD)、亨廷顿病(Huntington's disease，HD)等。病理性蛋白的大量聚集是此类疾病共同的病理改变之一。如在PD病人尸检过程中发现有Lewy小体(α-synuclean蛋白聚集)的存在，AD患者脑中有大量的老年斑(Aβ蛋白沉淀)等。自噬是降解细胞内聚集物的主要途径，而mTOR激酶是自噬的关键调节位点，抑制mTOR的活性可正向调节自噬。因此，阐明mTOR信号通路所调控的自噬与神经退行性疾病之间的关系具有一定的理论和实际意义。

1 mTOR的生理特点

1.1 mTOR的分子结构 mTOR是一种保守的丝/苏氨酸蛋白激酶，由2 549个氨基酸组成，其N端存在20个串联重复序列，每个重复序列包含2个由40个氨基酸残基组成的α螺旋，每个螺旋都有1个亲水基团和1个疏水基团。这种重复结构介导蛋白质之间的相互作用，并有利于mTOR定位于浆膜。mTOR分子C端的中部是蛋白激酶域。其上游是FRB 域(FKBP12-Rapamycin binding)，为 FKBP12(FK506-binding protein，FK506结合蛋白)-雷帕霉素复合物与mTOR相互作用的区域，该区域发……