邵海涛，张连峰

（中国医学科学院，北京协和医学院，医学实验动物研究所，卫生部人类疾病比较医学重点实验室，国家中医药管理局人类疾病动物模型三级实验室，北京 100021）

1 HB-EGF的结构与功能

HB-EGF是表皮生长因子家族（EGF）的成员之一。人和小鼠的HB-EGF基因分别位于第5号和第18号染色体上，序列长约14Kb，有6个外显子和5个内含子组成［1，2］。HB-EGF前体（ProHB-EGF）是一种富含208个氨基酸的跨膜蛋白，包括信号肽、前肽、sol-HB-EGF、近膜区、跨膜区和胞质区，在近膜区由卸离酶剪切脱落成为成熟的HB-EGF［3］。成熟的HB-EGF是一种由86个氨基酸残基构成的糖基化蛋白，约35％的氨基酸与EGF同源，含有两个功能结构域：一为C末端的EGF样结构域，另一为N末端的肝素结构域［1］。HB-EGF在多种组织中表达，在肺、心、脑、骨骼肌表达水平较高［4］。HB-EGF是多种类型细胞的有丝分裂原，包括血管平滑肌细胞、成纤维细胞、角质细胞、乳腺和卵巢肿瘤细胞等。HB-EGF参与一系列生理和病理过程，如胚泡着床、伤口愈合、动脉粥样硬化、肿瘤生长和平滑肌的增生等［5］。

2 HB-EGF的成熟过程及调节

成熟 HB-EGF是由锚定在细胞膜上的前体（ProHB-EGF）剪切而生成。HB-EGF成熟过程是调控它的活性的重要途径之一。HB-EGF成熟过程异常的基因突变可导致小鼠心脏增大，瓣膜畸形，心功能下降［6］。MAPK，PKC和Ca2+等信号分子参与HB-EGF成熟过程的调节。基质金属蛋白酶（MMP），MMP3和 MMP7，四种去整合素蛋白酶（ADAM）ADAM10 9，ADAM 10，ADAM 12，ADAM 17都参与 HB-EGF的成熟过程。这几种蛋白酶的功能作用依细胞类型和生物学环境而定。例如，MMP7在上皮细胞而ADAM12在心肌细胞中发挥作用［7］。

KB-R7785能直接结合ADAM12阻断HB-EGF的成熟，减缓心肌肥厚的进展［8］。……