冠状动脉粥样硬化性心脏病治疗药物的合理应用

2011-02-10叶继锋侯齐书戴伟伟唐锦心

中国药业 2011年12期

叶继锋，侯齐书，戴伟伟，唐锦心

(1.温州医学院附属第二医院，浙江温州 325000;2.浙江省温州市第二人民医院，浙江温州 325000)

冠状动脉粥样硬化性心脏病(简称冠心病)是冠状动脉粥样硬化引起管腔狭窄、阻塞，导致心肌缺血、缺氧的心脏病，药物治疗原则为纠正缺血、缓解症状、预防心脏事件发生和改善患者生活质量，包括抗凝、抗血小板聚集、抗心肌缺血、稳定冠状动脉粥样斑块、预防再发生血栓和血管收缩、解除危险因素和治疗相关疾病。笔者在此就冠心病治疗药物进行了详细综述。

1 抗心肌缺血药物

1.1 硝酸酯类药物

硝酸酯类药物是抗心肌缺血的基本药物，适合于各种类型的心肌缺血患者。它可扩张动脉，降低前负荷，使室壁张力下降;扩张静脉，降低后负荷，使耗氧量下降;扩张冠状动脉，促进侧支循环，增加冠脉血流量;具有抗血小板作用，抑制血小板的聚集和黏附[1];延缓心室肥厚与重塑[2]。硝酸酯类对冠状循环和体循环的复杂作用，是其对各型心绞痛发挥疗效的基础。硝酸酯类药物是稳定型心绞痛的首选药，硝酸甘油舌下含服是治疗心绞痛发作的金标准[3]。常用的药物包括硝酸甘油(0.5 mg舌下含服)、单硝酸异山梨酯(10～20 mg，2～3次/d)、硝酸异山梨酯。在心绞痛的治疗中，短效的硝酸酯类用于缓解和预防急性发作，而长效制剂用于慢性长期治疗。

硝酸酯类药物不良反应继发于其舒血管作用，包括搏动性头痛、面色潮红、心率反射性增加、低血压、舒张眼底血管所致眼内压升高，尤以短效的硝酸甘油不良反应更明显。对由严重的主动脉瓣狭窄或肥厚型梗阻性心肌病引起的心绞痛，不宜使用硝酸酯类药物[4]。连续使用易产生耐药性是硝酸酯类目前临床应用的主要问题，其与使用方法和剂量有关，只要不持续用药，或有一个较长时间的用药间歇期，耐药性可迅速消失。

1.2 β受体阻断药

β受体阻断药是冠心病治疗重要的一线药物。它不仅能降低动脉粥样硬化及急性冠脉综合征的发生、发展，还能有效预防和缓解心绞痛，提高生活质量[5]。其抗心肌缺血的机制为，通过阻断心肌细胞膜上的β1受体，减慢心率，减弱心肌收缩力，降低血压，从而降低心肌耗氧量;对抗儿茶酚胺引起的脂肪分解作用，从而降低血中游离脂肪酸浓度，进一步降低氧耗，改善心肌血供。β受体阻断药对急性心肌梗死(AMI)早期和长期都是有益的，只要无严重心力衰竭、心动过缓、传导阻滞、支气管哮喘等禁忌证，就可早期、长期应用[6]。在各个国家和地区的治疗指南中，β受体阻断药物为挽救急性心肌梗死患者生命的一线用药。在心绞痛的治疗中，与钙拮抗药、硝酸酯类相比，β受体阻断药具有最强的降低心肌耗氧的作用，更具防治心绞痛的作用[5]。不稳定型心绞痛首选β受体阻断药，只有存在禁忌或疗效不佳者，才选择单独或者合用钙拮抗药或硝酸酯类药物[6]。对稳定型心绞痛，只要不存在禁忌，β受体阻断药就可作为初始治疗药物[7]。

正确合理地使用β受体阻断药，不仅可有效控制患者症状，还可改善预后。在临床实践中，只要正确掌握其使用方法和禁忌证，绝大多数患者可安全耐受β受体阻断药，即使耐受性差的个体，大都也可安全度过早期不良反应[8]。

β受体阻断药分为3代，第1代为非选择性β受体阻断药，以普萘洛尔(10～20 mg，3次/d)为代表;第2代为选择性β1受体阻断药，如比索洛尔(2.5～5 mg/d)、美托洛尔(50～100 mg/d);第3代为α受体、β受体阻断药，以卡维地洛为代表。β受体阻断药有心肌抑制、气道过敏性亢进、负性心率等不良反应。第2代β受体阻断药对呼吸道影响较小，临床中倾向于选用。卡维地洛因对α受体的阻断，在糖脂代谢方面呈中性作用，适用于2型糖尿病患者。

1.3 钙拮抗药(CCB)

钙拮抗药可阻滞心肌及周围血管与冠状血管平滑肌上的钙通道，扩张冠状动脉，增加冠状动脉血流量，促进侧支循环，增加血供和氧供;减慢能量物质的耗竭，改善心肌代谢，保护心肌细胞;保护血管内皮和线粒体功能;缓解血小板聚集，防止血栓形成[9]。此类药物包括非二氢吡啶类(地尔硫、维拉帕米)和二氢吡啶类(硝苯地平、尼莫地平、非洛地平等)。

钙拮抗药可扩张冠脉，对冠脉痉挛所致的变异型心绞痛为首选。对于不稳定型心绞痛，疗效不及β受体阻断药，在β受体阻断药基础上联合使用钙拮抗剂疗效佳[10]。对伴室上性心动过速者，应选用有阻滞传导作用的维拉帕米、地尔硫(30 mg，4 次 /d)。伴高血压者，宜选用二氢吡啶类;伴心力衰竭者，宜选用对心肌无抑制作用并能改善左室功能的氨氯地平(5～10 mg，1次/d)或非洛地平(5～10 mg，1次/d)。对于心肌梗死，钙拮抗药可减少心肌坏死面积，但梗死后改善患者生存率效果不及β受体阻断药，仅在β受体阻断药禁忌时方可选用。但短效的硝苯地平不用于心肌梗死急性期[11]。

不同钙拮抗药对冠心病预后的影响也不相同。短效的钙拮抗药在重复给药过程中药物浓度波动大，交感神经反射性兴奋，心率加快，可剂量依赖性增加患者心肌梗死的风险。维拉帕米和地尔硫对窦房结与房室传导有抑制作用，可引起心动过缓与房室传导阻滞。长效的钙拮抗药起效缓慢，血药浓度平稳，硝苯地平控释片治疗冠心病效果评价试验[12](ACTION)、抗高血压和降脂预防心肌梗死试验(ALLHAT抗高血压部分)[13]、长期使用缬沙坦治疗高血压的评估试验(VALUE)[14]等大规模的临床试验，证明了其安全性，但它对心肌梗死事件的预防存在异质性，因此，需谨慎使用短效钙拮抗剂，尽量选择长效、血管选择性高的钙拮抗药。

1.4 血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素Ⅱ受体阻断药(ARB)

ACEI抑制血管紧张素转换酶，阻止血管紧张素Ⅱ(Ang－Ⅱ)的形成;ARB可全面阻断Ang－Ⅱ和受体结合，从而阻断肾素－血管紧张素－醛固酮(RAAS)系统，减少肾上腺素的释放，减少内皮系统形成内皮素，增加缓激肽和前列环素的形成，降低外周血管阻力，降低毛细血管压，增加冠状动脉血供，减轻心脏负荷，降低心肌耗氧量，改善血管内皮功能，减轻白细胞和单核细胞对受损动脉的浸润，逆转动脉及心室重构。两药对合并有心力衰竭的患者，尤为适用[15]。伍彩霞等[16]对84例急性冠脉综合征患者在抗血小板、抗凝、扩血管、调脂治疗基础上加用ACEI或ARB进行对照试验，结果ACEI或ARB使患者心血管疾病的发生率和死亡率降低。此类药物包括卡托普利(12.5～50 mg，2 ～3 次 /d)、培哚普利(4 mg，1 次 /d)、厄贝沙坦 0.15 ～0.3 g，1 次 /d)、缬沙坦(80 mg，1 次 /d)、氯沙坦(50～100 mg，1次 /d)等。

已有研究发现，ACEI尤其是巯甲丙脯酸与硝酸酯类合用，可减轻或避免耐药性的发生，有间接并长期抗心绞痛的作用[17]。对于心肌梗死，ACEI既用于早期的治疗，又可作为二级预防，若无禁忌，建议在心肌梗死2 d后开始应用;对于前壁梗塞，建议在极早期(24 h内)使用，用量从小量开始，用药时间不宜少于6个月;对心肌梗死伴左室功能不全者应长期应用[18]。ACEI主要不良反应有咳嗽、低血压，血管神经性水肿为罕见不良反应，严重者有致命危险。因干咳停用ACEI者，可选用ARB。

2 抗血栓治疗药物

2.1 抗血小板药物

阿司匹林可抑制血小板环氧化酶和血检素A2的合成，从而抑制血检素A2诱导的血小板聚集。《阿司匹林在动脉硬化性心血管疾病中的临床应用——2005中国专家共识》中指出，需要应用阿司匹林治疗的心血管病患者长期应用剂量一级预防为75～100 mg/d，而二级预防为75～150 mg/d[19]。

噻氯匹定和氯吡咯雷是二磷酸腺苷(ADP)受体拮抗剂，可选择性、不可逆地与血小板膜表面二磷酸腺苷受体结合，阻断二磷酸腺苷对腺苷酸环化酶的抑制作用，从而促进环磷酸腺苷依赖的舒血管物质刺激磷酸蛋白磷酸化，抑制二磷酸腺苷介导的GPⅡb/Ⅲa受体活化和血小板聚集[20]。氯吡咯雷抗血小板聚集活性比噻氯匹定强数十倍，且有更好的耐受性和较小的副作用。噻氯匹定会引起致死性中性粒细胞减少，故已逐渐被氯吡咯雷(75 mg，1次/d)取代。

西洛他唑是选择性磷酸二酯酶抑制剂，50～100 mg、每日2次可抑制磷酸二酯酶，升高环磷酸腺苷的浓度，抑制血小板的聚集。体内、体外试验显示，其对血小板的聚集较阿司匹林、噻氯匹定有更强的抑制作用，并且能抑制血管平滑肌细胞增殖，在缺血性心脏病治疗中显示出良好疗效[21]。

血小板Ⅱb/Ⅲa受体拮抗药纤维蛋白原和血小板糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa受体结合，是血小板聚集的最后共同通道，阻断GPⅡb/Ⅲa受体，可消除一切血小板聚集剂所致的血小板聚集。此类药物有替罗非班、拉米非班、阿昔单抗。此类药物仅与活化的血小板结合，因而可能减少和避免毒副作用的发生[22]。

阿司匹林的不良反应为胃黏膜刺激，故出血性疾病慎用。氯吡咯雷消化道不良反应低于阿司匹林，对阿司匹林不能耐受者可换用。西洛他唑对出血时间影响最小，安全性高，适用于对噻氯匹定、氯吡咯雷不能耐受的患者。在急性冠脉综合征患者中，心脏事件预防作用研究(CURE)显示，阿司匹林与氯吡咯雷合用可以获益，但以出血风险增加为代价，特别是服用大剂量阿司匹林时[23]。氯吡格雷与阿司匹林用于缺血性疾病高危患者的比较性研究(CAPRIE)结果显示，氯吡咯雷的疗效及安全性均优于阿司匹林[24]。从药物费用－效益比分析，阿司匹林价格低廉，而氯吡咯雷价格高。因此，大多数缺血性心脏病患者仍应用阿司匹林进行二级预防，氯吡咯雷(无论单用还是合用)仅限于对阿司匹林过敏或不能耐受者。

2.2 抗凝剂

肝素是典型的抗凝血药，通过抗凝血因子Ⅱ和Ⅹa发挥作用，可抑制血栓的形成，但易引起出血等不良反应，一般作为抗血栓治疗的辅助用药。低分子质量的肝素具有强的抗凝血因子Ⅹa和弱的抗凝血因子Ⅱ的作用，抗血栓作用强于抗凝血作用，具有药效持续时间长、出血反应少的特点[22]。华法林(2.5 ～7.5 mg，1 次 /d)是一种比较经典的抗血栓药物，主要通过干扰凝血因子Ⅱ，Ⅶ，Ⅸ，Ⅹ和蛋白C、蛋白S的羧基化，使新合成的因子不具有生物功能，从而达到抗凝、抑制血栓形成的目的。华法林对已存在的凝血因子无效，起效缓慢且无明确的药物靶标，故其抗凝活性很难预测，必须通过监测国际标准化比值(INR)来调整剂量。如果用量太少则达不到治疗效果，用量太大则引起出血现象[25]。

2.3 溶栓药

第1代溶栓药物以链激酶、尿激酶为代表，可直接或间接激活纤溶酶原使之转变为具有溶栓活性的纤溶酶，溶解纤维蛋白，达到溶栓目的，但不具有纤维蛋白选择性，易引起全身纤溶亢进，出血发生率高。且链激酶具有免疫原性，会引起药物抗药和免疫原性[26]。第2代溶栓药物高度选择性溶栓，不影响全身性纤溶，作用时间长，纤维蛋白原消耗量少，冠脉再通率高，主要包括组织型纤溶酶原激活剂(t－PA)、单链尿激酶纤维蛋白溶酶原激活剂(scu－PA)、乙酰化纤溶酶原链激酶激活剂复合(APSAC)[27]。第3代溶栓药物应用基因工程和单克隆抗体技术，对第1代和第2代溶栓药物进行改造，延长其在血液中半衰期，提高对纤维蛋白的选择性和对t－PA抑制剂的抗性，提高纤溶抗性，减少出血的危险[26]。如瑞替普酶、纳豆激酶等。

3 调脂药

他汀类药物除了良好的调脂作用外，还有非调脂作用，如改善血管内皮功能，抑制炎症介质的释放和血小板的聚集，稳定动脉粥样硬化斑块，改善心肌重构，有效降低急性冠脉综合征急性期病死率和改善心肌缺血症状，改善患者预后[27]。北欧辛伐他汀生存研究(4S)、西苏格兰冠心病预防研究(WOSCOPS)、胆固醇和冠心病复发事件试验(CARE)、普伐他汀对冠心病长期干预试验(LIPID)、缺血性心脏病普伐他汀生存研究(IDEAL)等大规模随机对照临床试验证实，他汀类在冠心病一级预防和二级预防中均有效[28]。对一级预防有效的药物是普伐他汀(10～20 mg，1次/d)、洛伐他汀(20 mg，1次/d)，对二级预防有效的是普伐他汀、辛伐他汀(20 mg，1次/d)、阿托伐他汀(10 ～80 mg，1 次 /d)、氟伐他汀(20 ～40 mg，1 次 /d)[29]。急性冠脉综合征应用他汀类早期强化调脂的有效性和安全性已得到证实[30]。他汀类药物的不良反应包括肌病和肝毒性等，故使用过程中需定期检查肝功能和肌酸。他汀类药物主要通过肝脏细胞CYP4503A4代谢，与影响CYP3A4酶活性的药物联合使用需谨慎。

4 新型作用机制药物

4.1 曲美他嗪(trimetazidine)

属抗代谢药，主要在细胞水平通过代谢调节发挥抗心肌缺血作用[31]。作用机制为抑制线粒体内长链3－酮酰辅酶A硫解酶而抑制游离脂肪酸的β－氧化，增强葡萄糖的有氧氧化，使心肌对脂肪酸的利用率降低，维持三磷酸腺苷的水平，从而优化心肌能量代谢;抑制钠、钙离子的超载和氧自由基的产生，减轻细胞内酸中毒，保护细胞膜稳定性，从而保护心肌细胞[32]。沈宗泉等[33]对27例冠心病患者进行基础治疗(硝酸酯类、β受体阻滞剂、抗凝剂等)，并加用曲美他嗪作对照试验，结果曲美他嗪(2～6 mg，3次/d)能减少心绞痛发作次数，提高缺血发作阈值，增加缺血－再灌注时心肌能量生成，增加心脏运动耐量。与传统的抗心肌缺血药物相比，曲美他嗪在细胞水平发挥保护作用，不影响血流动力学，无负性肌力作用，副作用少，耐受良好。在冠心病治疗中，在传统药物治疗基础上加用曲美他嗪，适合在临床推广。但其长期疗效和是否能作为心肌缺血治疗的一线药物，仍需大规模的临床试验证实。

4.2 雷诺嗪(ranolzine)

雷诺嗪可抑制心肌细胞晚期钠离子内流，降低局部缺血心肌钙离子超载，降低心脏需氧量，改善氧供需间不平衡，缓解局部心肌缺血症状;可抑制脂肪酸的β氧化，减少游离脂肪酸氧化作用的同时加强葡萄糖氧化作用，从而改善心肌能量代谢，改善心肌缺血[34]。雷诺嗪治疗稳定性心绞痛单药疗效评估(MARISA)、雷诺嗪治疗稳定性心绞痛的联合评估(CARISA)、雷诺嗪与阿替洛尔治疗慢性心绞痛的疗效比较(RAN080)、雷诺嗪治疗慢性心绞痛(ERICA)试验证实，雷诺嗪有明确的抗心绞痛作用。雷诺嗪无论单用还是与其他传统药物(β受体阻滞剂、钙拮抗剂)合用，均显示出良好的抗心绞痛作用[35]。雷诺嗪不良反应有便秘、头晕、恶心、虚弱，不良反应发生率低、轻微。雷诺嗪的代谢经细胞色素P450(CYP3A4)途径，应避免与影响CYP3A4酶活性的药物联合使用。

4.3 尼可地尔(nicorandil)

这是临床上第一个有硝酸酯作用的、有效的KATP钾通道开放剂。尼可地尔可激活胞浆鸟苷环化酶，致使环鸟苷酸细胞水平增多和胞浆Ca减少，从而使血管平滑肌松弛;可增加K+从细胞的流出，致使静息电位超极化，同时缩短动作电位持续时间，抑制Ca2+内流，引起细胞内Ca2+减少，致使血管舒张，增加冠脉血流。这种双重作用，既减轻了心脏前负荷(硝酸酯作用)，又减轻了心脏后负荷(K－ATP钾通道开放剂)[36]。尼可地尔在心绞痛治疗中的作用研究(IONA)证实，尼可地尔对稳定型心绞痛有良好的疗效，且有良好的耐受性;对冠脉痉挛引起的变异型心绞痛，尼可地尔疗效与硝苯地平相当[36－37]。袁巍巍[38]对83例不稳定型心绞痛患者在(β受体阻滞剂、钙拮抗药、硝酸酯类、他汀类、阿司匹林)基础上加用尼可地尔进行对照治疗，显示尼可地尔疗效显著;对45例急性心肌梗死患者进行对照试验，尼可地尔具有较好的安全性和耐受性。

5 结语

冠心病的治疗应该是系统、联合、个体化的治疗。多项研究表明，联合使用不同类药物治疗缺血性心肌病的疗效要优于单一用药。但在联合用药中，应该根据各类药物的作用机制、特点和不良反应，综合考虑患者病情，选择合理的药物治疗方案。

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