杨 卿

山西省大同市第七人民医院药科，山西 大同 037005

补骨脂总内脂滴丸的制备工艺研究

杨 卿

山西省大同市第七人民医院药科，山西 大同 037005

目的：建立并优选补骨脂总内脂滴丸的制备工艺。方法：通过滴丸制备过程，以滴丸的成型、圆整度、重量差异为筛选指标，以熔融液的保温温度、滴制速度、药物与基质的最佳配比为主要考察因素，对补骨脂总内脂滴丸的制备工艺进行优选，并讨论影响滴丸成型、圆整度及丸重差异的其他因素。结果：药物与基质的配比1∶4、药液温度90～95℃、滴制速度60滴·min-1，为最佳制备工艺条件，按照此优化条件制备的滴丸成型率最高。结论：此实验的制备工艺设备简单，操作方便，适合于补骨脂总内脂等滴丸产品的实验室制备。

补骨脂总内脂滴丸；成型；圆整度；重量差异

滴丸系由将固体或液体药物溶解、混悬或熔化在基质中，然后滴入不相混溶的冷凝剂中，由于熔融液滴在冷凝液中界面张力作用而收缩成丸，随后冷凝成固态而制得。同传统中药的“丸散膏丹”剂型相比，它具有其它剂型不具备的突出特点，符合人们对现代药物制剂“三小”（用量小、副作用小、毒性小）“三效”（高效、长效、速效）“三方”（方便携带、方便用药、方便储存）等基本要求[1、8]，从而被广泛地应用于临床。补骨脂总内脂是存在于中药补骨脂中的主要活性部位。近年来，人们发现补骨脂有多方面的药理作用和功效[2]。目前补骨脂总内脂主要被制备成片剂和胶囊，由于其微溶于水，溶出速度慢，吸收较差。本实验对补骨脂总内脂滴丸的最佳成型工艺进行了优选，为该滴丸的生产提供参考。

1 材料与工艺

1.1 药品与试剂

补骨脂总内脂：自补骨脂中提取；聚乙二醇4000（PEG4 000）及聚乙二醇6000（PEG-6000）：天津化工有限公司；吐温-80：北京益利精细化学品有限公司提供；液体石蜡：天津福晨化学试剂厂提供。

1.2 仪器

AL204型电子天平：梅特勒公司生产；LB-812A型崩解时限测定仪(上海新诺仪器厂)；滴丸制备装置：自制。

1.3 处方与工艺

补骨脂总内脂：根据与基质不同配比设计用量；吐温-80适量，PEG-6000根据与药物不同配比设计用量。按照设计的处方量投入PEG-6000，加热使之熔化成液体，投入设计处方量的补骨脂总内脂和适量的吐温-80搅拌，溶液溶解至澄清，放置滴丸装置中滴制，滴制完毕，静置0.5h，收集滴丸，用毛边纸吸去黏附于滴丸的冷凝液，干燥即得。

2 方法与结果

影响滴丸成型的因素较为复杂，我们根据影响因素的初步试验结果，选择药物与基质的最佳配比、滴制速度以及熔融液的保温温度等为主要考察因素，以冷凝柱的长度、滴管的口径、滴距、冷凝液的温度等为次要考察因素；以滴丸的成型及丸重差异为筛选指标，对制备工艺进行优选。

2.1 药物、基质的配比与滴丸成型、溶散时限的关系

PEG-6000熔融后，黏度大，流动性差[4]。药物与基质的配比过高，则制备的滴丸质地较软，颜色不均匀，成型率低；配比过低，虽然滴丸的成型率较高，颜色均匀，但滴丸的质地太硬，影响药效。实验比较了按6种不同配比制备的滴丸，结果表明，采用1∶4的配比处方，补骨脂总内脂滴丸的滴速及下沉速度适中，滴丸成型最佳，所得的滴丸呈圆球形，表面光滑，色泽一致，大小均匀，粒径及溶散时限符合规定标准。见表1。

表1 药物与基质的配比与滴丸成型及溶散时限的关系

2.2 熔融液的保温温度与丸重、丸重差异的关系

由基质PEG-6000与补骨脂总内脂组成的药液，温度低，药液的黏滞度大，滴制速度慢，丸重增加，丸重差异大；温度高，药液变稀，滴制口滴出的药液成线状，而非滴状。所以，从药液贮罐至滴头处药液必须保持恒定的温度。我们选用了在3种熔融液的保温温度下制备的滴丸，各取20粒，分别精密称定，计算平均丸重及变异系数（RSD）[3]。结果表明，药液的温度为90～95℃时，平均丸重为0.03636，RSD为0.79%，此时丸重较为理想，丸重差异小。见表2。

表2 熔融液的保温温度与丸重、丸重差异的关系

2.3 滴速与丸重、丸重差异的关系

滴制过程中滴速愈快，所受重力影响愈大，滴丸愈扁，同时液滴变小，丸重减轻，丸重差异变小；滴速过慢，液滴较大，滴丸变重，丸重差异较大。实验比较了保温液在90～95℃条件下5种滴速所制备的滴丸，每种条件下取20粒，分别精密称定，计算它们的平均丸重及变异系数（RSD）。结果表明，滴丸下沉速度为60滴·min-1时，平均丸重为0.03679g，RSD为0.89%，其丸重差异小，丸重较为理想。见表3。

表3 滴速与丸重及丸重差异的关系

2.4 滴距、滴管口径、冷凝柱高度、冷凝液温度对丸形的影响[5、6]

滴距过大，液滴容易被跌散而产生细粒；滴距太小，液滴来不及收缩进入冷凝液，滴丸不能很好地成型。滴管的口径大小也直接影响滴丸的大小。冷凝管的高度对丸形也有一定的影响，冷凝柱的高度不够，滴制过程中滴速过快，易使滴丸产生链球状或哑铃状，且在接丸器中粘连，结团。滴丸制备对冷凝液的温度要求很低，一般在-2℃左右，在实验中很难控制，根据多年的制备经验我们将冷凝液温度控制在2～6℃左右，就可以使滴丸充分收缩，冷凝成型，既降低了操作的难度，又可以较好的完成制备实验。冷凝管下部的平底烧瓶采取冷盐水冷却（-2℃），形成了梯度冷却，可有效避免滴丸形成过程中拖尾现象。实验结果表明，滴距为4cm，滴管的口径控制在1.3～1.6mm，冷凝柱的高度为90～100cm，冷凝管中部的温度控制在2～6℃左右，冷凝管下部平底烧瓶的温度控制在-2℃。此种工艺条件下制备的滴丸较为理想。

3 讨论

经过多年的滴丸制备工艺研究，在补骨脂总内脂滴丸制备过程中，我们将药物与基质的配比控制在1∶4，滴速控制为60滴·min-1，药液的温度为90～95℃，冷凝管中部的温度控制在2～6℃右，冷凝管下部平底烧瓶的温度控制在-2℃，滴距为4cm，滴管的口径控制在1.3～1.6mm，冷凝柱的高度为90～100cm，为最佳制备工艺条件。在此工艺条件下制备的滴丸圆整度好，丸重差异小，滴丸表面光滑，色泽均匀，质地软硬适中，滴丸成形率高。此滴制方法与传统方法比较，具有设备简单、易操作、易普及、工序少、效率高、成本低等优点。此方法不仅适合于补骨脂总内脂滴丸的制备，也适合于其他滴丸剂型的制备，对滴丸的工业化生产和临床应用均具有一定的推广和应用价值。

[1] 王著宁．中药滴丸剂型优势分析[J]．中国制药信息，2002，18(4)：2．

[2] 罗艺晨，刘娟，朱兆荣．中药补骨脂的研究进展[J]．中兽医学杂志，2007，5：49－53．

[3] 刘定远．医药数理统计方法（第3版）[M]．北京：人民卫生出版社，1992：172－176.

[4] 周文孝．聚乙二醇在剂型优化中的应用[J]．中国药学杂志，1995，30 (12)：713.

[5] 李春花，阎艳丽，宋晓宇，等．正交试验法优选芍药甘草滴成型工艺[J]．陕西中药，2005，26(3)：267．

[6] 林华庆，张蜀，邓红．正交试验法优选雪胆素滴丸的成型工[J]．广东药学院学报，2006，22(1)：4．

[7] 陆锦芳，塞德纳．固体分散技术在中药制剂中的应用[J]．中成药，1995，17(3)：6．

[8] 栾立标，朱家壁．布洛芬滴丸剂的研制及体外溶出度[J]．中国医药工业杂志，2000，31(9)：399．

R283.3

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1007-8517（2010）24-079-2

杨卿，男，副主任药师，主要从事临床药学研究。