陈明聪 ，钱水章，何桂芬，蒋先明，刘树勋，吴海波

原发性肝癌尤其中晚期患者，目前尚未有理想的治疗方法和疗效，其自然生存期在确诊后一般为2～4个月。三维适形放射治疗（three dimensional conformal radiation therapy，3-DCRT）是近年发展起来的放疗技术，在肿瘤区域得到较高剂量照射的同时保护周围正常组织，为原发性肝癌患者提供了一条新的治疗途径。沙利度胺（thalidomide，TLD）具有抑制血管生成功能，能通过抑制肿瘤新生血管形成而抑制肿瘤的生长与转移，使肿瘤处于休眠状态。我院自2005年8月—2007年8月采用沙利度胺联合3-DCRT治疗原发性肝癌60例，取得一定疗效，现报道如下。

1 临床资料

本组60例，男39例，女21例；年龄31～74岁，平均53.6岁。经临床体检、影像学检查（B超、CT、MRI、肝动脉造影）、AFP或经皮肝穿刺活检，均符合原发性肝癌的临床诊断与分期标准[1]，其中Ⅱ期44例（73.3%），Ⅲ期16例（26.7%），均排除肝癌远处转移或破裂、合并严重肝硬化失代偿期等。49例初次治疗；复治11中例中，手术后复发5例，经动脉导管灌注化疗栓塞术(transcather arterial chemoembolization,TACE)治疗后肿瘤增大7例。均无放射治疗史。按本人意愿分为观察组和对照组30例，两组一般资料无显著性差异(P>0.05)。

2 方法

2.1 三维适形放疗 应用西门子Primus M直线加速器15 MV X射线及上海拓能（Topslane）公司生产的全身立体定向三维放疗计划系统进行3-DCRT。患者仰卧位，采用真空体模及体部框架固定体位，同时使用膈肌控制器增加腹压来限制呼吸，尽量控制膈肌运动度在5～10 mm，行CT增强扫描定位，病变部位层距5 mm，病变两端分别以10 mm层距连续CT扫描，CT扫描范围自膈顶上3～5 cm至右肾下极。获得CT图像资料后通过数字化胶片仪或图像传输的方式将图像信息输入全身立体定向三维放疗计划系统，由放射诊断科医师和放疗科医师共同勾画靶区。大体肿瘤区（gross tumoral volume,GTV）根据CT或MRI显示肿瘤影像边界勾画，计划靶区（plan tumoral volume,PTV）为GTV向外扩0～2.0cm直径，感兴趣危及器官（organs at risk,OAR）包括正常肝组织、十二指肠、胰腺、右肾、胃和脊髓等，OAR不允许超过其耐受剂量。采用4～8个共面或非共面照射野，通过DVH和等剂量曲线进行评估并优化放射治疗方案，90% 以上的等剂量曲线覆盖PTV。根据各个照射野不同的肿瘤形状用低熔点铅浇制每个射野的适形铅模实施照射，每次3～4 Gy，每周3次，照射11～15次，总照射剂量为36～60 Gy。总疗程3～4周。

2.2 沙利度胺治疗 观察组病例在入组开始即给予口服沙利度胺，从100 mg每晚顿服开始，1周后增至每晚200 mg，再1周后无不良反应白天加服50 mg bid。对照组不用沙利度胺。

2.3 疗效评价 治疗后1～2周复查肝肾功能、血常规、心电图2～3次，3周后复查AFP，每月复查B超和CT。确定适形放疗CT定位时肿瘤大小为基线状态，治疗后3个月行肝脏CT扫描评价疗效，客观疗效按照WHO实体瘤近期客观疗效评定标准，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、无变化（NC）和进展（PD）。总有效率为（CR+PR）/总例数，疾病控制率为（CR+PR+NC）/总例数。治疗后胃肠道不良反应、骨髓抑制、肝功能损害程度按WHO抗癌药急性及亚急性毒性分级标准。

2.4 随访及统计学处理 60例均完成治疗，随访6个月以上。采用SPSS 10.0软件，Kaplan-Meier法计算生存率，对比资料采用卡方检验。P<0.05认为差异具有统计学意义。

3 结果

3.1 近期疗效 治疗3个月后，观察组CR 4例，PR 22例，NC 3例，PD 1例，总有效率为86.7%（26/30），疾病控制率为96.7%（29/30）。对照组CR 3例，PR 16例，NC 5例，PD 6例，总有效率为63.3%（19/30），疾病控制率为80.0%（24/30）。两组有效率差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

表1 两组患者近期疗效比较（例）

3.2 长期疗效 1年、2年、3年生存率，观察组分别为73.3%（22/30)、56.7%（17/30）、36.7%（11/30），对照组为46.7%（14/30）、30.0%（9/30）、13.3%（4/30）。两组比较差异有统计学意义（P<0.05），见表2。

3.3 不良反应 两组均未见严重不良反应，其程度一般在WHO不良反应标准二级以下。观察组出现头昏、疲劳、嗜睡、皮疹及面部水肿较对照组高，治疗2周后症状可减轻或消失。3-DCRT治疗后部分患者出现乏力、厌食、恶心、腹部轻度不适，部分有白细胞、血小板下降，一般停止治疗经升血支持治疗3～5 d后可恢复治疗。2例患者出现上消化道出血，对症止血后好转。8例患者出现转氨酶一过性升高，经保肝及中药对症治疗后1～2周后好转。

表2 两组患者生存率情况分析

4 讨论

原发性肝癌是一种恶性程度较高的肿瘤，手术切除是首选治疗方法，但约70%患者发现时已属中晚期，病变广泛或已有转移，并多伴有肝硬化，不能手术切除[2]。近年来，对不能手术切除的肝癌，主要通过新技术手段来治疗[3]，如TACE、经皮无水酒精瘤内注射、冷冻治疗、微波治疗、射频消融等多种治疗方法。上述治疗对小肝癌都有一定疗效，对于大肝癌来说，上述方法都有一定的局限性，主要是治疗靶区难以完全覆盖肿瘤灶，治疗后局部复发率高。对于巨大肝癌、门静脉癌栓及局部淋巴结转移者上述治疗较为困难。因此，寻求有效的新方法仍是当今肝癌治疗研究的热点之一。本组病例采用3-DCRT及沙利度胺联合治疗，以观察其临床效果，为中晚期肝癌治疗寻求新路。

20世纪90年代，随着电脑处理图像技术的突飞猛进，3-DCRT技术在肝癌的治疗中得到了不断发展和提高。肝癌3-DCRT是利用直线加速器，借助CT、MR、彩超等影像设备，通过三维治疗计划系统精确定位和摆位，采用共面或非共面、多角度、聚焦式照射，照射野高剂量区分布的形状在三维方向上与靶区形状相一致，此技术最大优点是定位准确、治疗精度高，能最大限度地将照射剂量集中到靶区内，而周围正常组织和器官少受不必要的照射，在提高肿瘤照射剂量的同时，能达到增加局部控制率和提高生存质量，并有望提高生存率[4]。本组资料显示，肝癌三维适形放疗取得了较好疗效，对于TACE、经皮无水酒精瘤内注射、冷冻治疗、微波治疗、射频消融等治疗后，局部肿瘤未控的患者，还可用3-DCRT进行补充治疗。

TLD开始作为一种镇静剂进入临床，1961年因其致畸作用而被禁用，现因其抗血管生成和免疫调节性质，又重新引起人们的兴趣。近年来研究发现，沙利度胺具有更广泛的药理作用谱，其抗癌机制可能有[5]：（1）抑制由血管内皮生长因子和碱性纤维母细胞生长因子诱导的血管新生，抗肿瘤血管新生。（2）加速降解TNF-αmRNA，从而抑制TNF-α的合成，减少IL-6的产生，抑制肿瘤生长。（3）通过非自由基介导的DNA氧化损伤直径抑制或杀伤瘤细胞。（4）通过下调表皮及内皮细胞表面的黏附分子及减少血液循环中辅助T细胞的同时升高血液循环中的抑制性T细胞，调节细胞表面的整合素受体，抑制整合素的合成分泌，进而起到抗肿瘤的作用。其主要不良反应为末梢神经病变、便秘、镇静作用、静脉栓塞等。本研究在3-DCRT治疗同时服用沙利度胺，根据病人不同情况调整用量，疗效显著，并无明显的毒副反应。

我们观察发现，对中晚期原发性肝癌应用沙利度胺与3-DCRT相结合治疗，能明显延长其复发转移时间，并能适当延长中位生存期，绝大多数患者对其副作用能耐受，使用方法简便易行，值得进一步深入探讨。

[1]中国抗癌协会肝癌专业委员会.原发性肝癌的临床诊断与分期标准[S].中华肝脏病杂志,2001,9(6):324.

[2]Zhu A.Systemic therapy of advanced hepatocellular carcinoma:how hopeful should we be?[J].Oncologist,2006,11(7):790.

[3]Lau W,Lai E.Hepatocellular carcinoma:current management and recent advances[J].Hepatobiliary Pancreat Dis Int,2008,7(3):237.

[4]Seong J.Recent developments in radiotherapy of hepatocellular carcinoma[J].Korean J Hepatol,2004,10(4):241.

[5]Pinter M,Wichlas M,Schmid K,et al.Thalidomide in advanced hepatocellular carcinoma as antiangiogenic treatment approach:a phase I/II trial[J].Eur J Gastroenterol Hepatol,2008,20(10):1012.