许金鑫 综述 张 育 审校 (扬州大学临床医学院,扬州 225001)

1 粘着斑激酶(FAK)的结构与功能

粘着斑激酶(Focal adhesion kinase,FAK)是一种广泛表达的胞浆内非受体蛋白酪氨酸激酶,定位于整联蛋白聚集处,具有多种功能,临床研究显示其在多种人类肿瘤中均有表达,与肿瘤细胞的侵袭与转移特性关系密切,并且能够促进细胞增殖、迁移和存活。大量研究发现,FAK在多种生物及其组织中表达,在恶性转移肿瘤中呈现高表达,FAK的高表达和酪氨酸磷酸化与多种恶性肿瘤的生长及侵袭转移能力相关。FAK是整合蛋白介导的信号转导中的重要成员,有酪氨酸蛋白激酶活性,并可自身磷酸化。新近发现FAK可抑制细胞凋亡[1],拥有类似FAK作用的FAK家族新成员被不断发现,作为信号分子的FAK,具有广泛的治疗学意义。比如在基因治疗上,通过调节它的转录因子SiRNA水平,或者在其mRNA或蛋白水平,从而改变它的信号表达可以达到治疗目的。FAK相关非激酶或粘着斑目标域及酶活性的表达可被一种FAK激酶结构域相关的激酶活化抑制剂FIP200所阻断[2]。近年来,已有许多对抗FAK转录与激活的小分子被发现,这些都为其治疗学上的靶向治疗提供了无限潜力[3,4]。

1.1 FAK的结构 随着细胞生物学的发展,人们早已认识到细胞粘附不单纯是机械连接,整合蛋白(integrin)是广泛存在于各种哺乳类动物细胞的主要粘附分子之一,它引起细胞与基质成分粘附而介导的信号转导,特别是胞内第一个信号分子—FAK的研究倍受重视,现已初步了解整合蛋白介导信号转导的主要信号分子及其网络结构,特别是FAK的分子结构。……