(江苏省盐城市建湖县人民医院肿瘤科,江苏盐城,224700)

原发性肝癌目前仍是我国的常见恶性肿瘤之一。肝动脉化学栓塞术(TACE)是其主要的治疗手段,但长期生存率仍较低。1、2、3年生存率在60%、23%、13%左右[1]。如何提高其长期生存率,需要积极寻找合适的治疗模式。作者联合应用重组人血管内皮抑素(恩度)和肝动脉化学栓塞术治疗中晚期肝癌取得良好的疗效,现报道如下。

1 资料与方法

2006年10月～2009年4月中晚期肝癌患者32例,其中男 23例,女9例。年龄28～75岁。中位年龄54岁。所有病例均进行腹部CT、MR及AFP等检查。临床诊断为原发性肝癌。其中有3例经剖腹探查手术,未能手术切除,其中2例病理为肝细胞癌,1例病理为胆管细胞癌。其它病例均经外科评估无手术指征。所有病例kPS评分≥60分,肝功能分级为chiLd-pugh A级15例,B级17例。所有病例均有RECIST可测量病灶。预期生存期≥3个月,自愿接受恩度治疗。

通过改良seLdinger法右股动脉穿刺技术,将4～5 FRH导管插至肝总动脉,经DSA造影明确肿瘤部位、大小、数目,确定肿瘤供血动脉后,将导管或微导管尽可能插送至肿瘤动脉,给予联合化疗栓塞。药物为顺铂80 mg,阿霉素40 mg,恩度15～30 mg+碘油5～20 m L,乳化后栓塞,术后15例患者肝动脉留置导管,行微泵持续灌注恩度2～7 d,15 mg/d,另外17例患者外周静脉滴注恩度15mg/d,7～14 d。所有病例TACE术后1周开始口服沙利度胺50 mg,2次/d。逐渐增至100 mg,2次/d,持续使用,每 6～8周为1个周期。每周期治疗后复查,根据患者症状,AFP,CT,肝功能等判断疗效,确定是否再次行TACE治疗。治疗过程中记录并发症及副反应。32例患者共计行80次介入治疗。

按照 RECIST标准评价。分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR),稳定(SD),疾病进展(PD)。以CR+PR为有效率(RR),以CR+PR+SD为疾病控制率(DCR),生活质量(QOC)参考KPS评分变化,治疗后KPS增加≥10分为QOC改善,变化<10分为QOC稳定,减少≥10分为QOC降低。AFP变化分明显好转,好转,稳定和恶化。下降至200μg/L以下为明显好转,200～400μg/L为好转,>400μg/L但较治疗前下降为稳定,较治疗前上升为恶化。治疗后AFP下降超过50%但>400μg/L也为好转,对于药物毒性,按照NCI、CTC 3.0版的分级标准分为 0～4级。

2 结 果

TACE+动脉用恩度15例,疾病进展时间(TTP)8例平均TTP 10.2个月,其中6例已死亡,7例无进展。总生存时间(OS)6例已死亡病例平均OS 12.1月,另9例存活。TACE+静脉用恩度17例,7例平均TTP 9.8月,4例已死亡,另10例无进展。4例已死亡病例平均OS 12.8月,其他病例存活1年以上。客观疗效见表1。

表1 客观疗效观察表

本组不良反应:恶心 27例,呕吐 27例,腹泻3例,乏力9例,肝功能损害14例,贫血 2例,白细胞减少11例,血小板减少4例,脱发6例,发疹1例,血栓1例。

3 讨 论

由于血管生成异常是所有肿瘤存在的问题,理论上抗血管生成治疗对多种恶性肿瘤均应有效,特别是富血管肿瘤。一般认为,血管生成依赖于2大类因子的控制,即血管生成促进因子和抑制因子。2大类血管调控因子失衡的结果,使肿瘤新生血管的结构异于正常、紊乱无序,通透性高,加上肿瘤本身的压迫,导致肿瘤微环境血供不平衡,间质压力较正常组织高,往往使得化疗药物难以渗透而发挥作用;肿瘤细胞乏氧状态以及酸中毒也使得其对化疗药物的敏感性下降,同时诱导筛选出转移能力强的肿瘤细胞株。因此,抗血管生成药物联合化疗药物成为肿瘤治疗的新策略[2]。

不能手术切除的中晚期肝癌病情进展迅速,治疗手段不多,效果亦不尽人意,一直是肿瘤治疗中的难点。肝动脉化学栓塞术已成为中晚期原发性肝癌的重要治疗手段,取得了较好的近期治疗效果,但由于肝动脉化学栓塞术主要是从器官水平靶向治疗肿瘤。栓塞肿瘤血管,造成肿瘤缺血、缺氧、坏死,从而控制肿瘤的新生。而根据FoLkman理论,当肿瘤缺血缺氧时,则启动血管生成,促进因子如VEGF等的产生,从而使肿瘤血管调控因子失衡,降低化学药物的敏感性,诱导肿瘤侧枝血管的形成,导致肿瘤的转移和复发,影响了肝动脉化血栓塞术的预期治疗效果。

血管内皮抑素通过特异性作用于新生血管内皮细胞并抑制内皮细胞迁移。同时诱导其凋亡,从而直接发挥抗血管生成作用。还可通过调节肿瘤细胞表面血管内皮生成因子VEGF的表达及蛋白水解酸的活性,靶向发挥抗血管生成作用,间接导致肿瘤休眠[3]。本研究通过TACE的方法将国产的血管内皮抑素(恩度)与碘油阿霉素乳化剂超选择地沉积于肿瘤组织中,可以提高化学药物的敏感性、渗透性,并长时间的抑制肿瘤新生血管的再生,在TACE术后行动脉内或静脉内持续灌注恩度可以有效地抑制肝脏肿瘤的侧枝循环的形成,从而在器官水平、细胞水平、分子水平多靶点地发挥抗肿瘤作用。

重组血管内皮抑素注射液(En-dostar,YH16恩度)是我国自主创新研发的新型人血管内皮抑素。试验研究表明,恩度能够特异地强烈抑制血管内皮细胞增殖和肿瘤细胞生长。一、二期临床研究结果证实该药单药应用有效且安全性好。三期临床研究中,恩度与NP方案联合治疗晚期非小细胞肺癌,能够显著特高客观疗效,延长患者生存时间并改善生活质量,其客观有效率、临床受益率、临床生存率均有提高,不增加毒副反应,耐受性好。自2006年7月上市以来,作者已应用恩度联合肝动脉化学栓塞术(TACE)治疗原发性肝癌近40例患者,可作资料分析的有32例。其治疗效果优于既往的单纯肝动脉化学栓塞术,其主要表现:①本组的有效率RR为56.2%(18/32)疾病控制率DCR87.5%,部分病例的疾病进展时间为10个月,部分病例的平均总生存时间OS 12.5个月。生活质量改善QLS达 84%(27/32),甲胎蛋白(AFP)好转率达 87%(28/32)。本组病例都是无外科手术指征,随诊时间才2年半,2年、3年、5年的生存率还无法统计,从已有的 TTP和OS看要高于既往的文献报道[4]。本组病例前期均是行肝动脉留置导管术。在TACE术后持续行动脉内微泵滴注,但此法由于动脉压力大,微泵输液难掌握,有形成感染和下肢血栓的可能。后期改为外周持续静脉滴注较安全,从术后动脉和静脉使用恩度的二组病例看,其RR、DCR、TTP等动脉组效果较优,但由于病例少,未进行流量学统计,其统计学意义可能不大。②肿瘤内部的坏死有明显不同,常见的TACE术后肿瘤坏死程度与术中血管造影显示的肿瘤血管丰富程度和碘油沉积成正比。本组病例中有6例血管造影的肿瘤血供并不丰富。属于少血供型。碘油沉积较少,但术后1个月复查见肿瘤仍有明显坏死缩小。这与其它分子靶向药物治疗肾癌,胃肠道间质瘤的所见一致[3],有2例肿瘤组织中可见点状高密度影,除外碘油沉积,考虑为使用恩度后血管钙化可能。③患者治疗后腹胀等症状明显改善,本组病例部分为晚期患者,治疗前肿瘤巨大,引起腹胀,厌食的症状较重,经过1～2 w K的恩度持续应用后,症状改善也较明显。生存时间明显延长,这与秦叔逵[3]等人认为的病情稳定应列为分子靶向药物治疗的一个重要评价标准和有效的标志的观点相一致。④甲胎蛋白的变化,本组病例甲胎蛋白的好转率达87%,高于既往治疗病例的好转率约20%左右,而且AFP出现异常升高后,肝癌的腹胀、腹痛、腹水等临床表现较前出现延迟。其原因有待进一步探讨。⑤生活质量的改善明显,本组病例QLS改善达84%,恶化只有例,较单纯TACE术有明显提高,本组5例患者为75岁以上的高龄患者。QLS提高20分以上,说明高龄患者只要没有基础疾病仍可考虑这种治疗方法。⑥毒副反应,从本组病例的资料看,其毒副反应主要还是TACE术后的栓后综合症,只有1例患者出现皮疹,另1例患者由于使用动脉泵出现右下肢血栓,经治疗后好转。恩度使用后的乏力等症状并不明显。

[1] 李忱瑞.肝癌的介入治疗[J].中国医刊,2002,37(3):144.

[2] 陈映霞,秦叔逵,刘秀峰,等.重组人血管内皮抑素联合化疗治疗晚期胃癌的临床观察[J].临床肿瘤学杂志,2009,14(4):327.

[3] 秦叔逵,刘秀峰,王 琳,等.重组人血管内皮抑素与化疗联合治疗肺外晚期恶性肿瘤的临床研究[J].临床肿瘤学杂志,2007,12(10):728.

[4] 俞进友,颜庭华,何 峰,等.原发性肝癌联合靶向治疗的初步临床应用[J].中国医药卫生,2008,9(3):57.