(南京医科大学附属常州市第二人民医院呼吸内科,江苏常州,213003)

肺癌是工业化国家最常见的恶性肿瘤之一,约占所有恶性肿瘤的12.3%[1],同时也是致死率最高的恶性肿瘤之一[2]。肺癌的治疗方案和5年生存率主要与肿瘤病理类型和肿瘤分期有关[3],而肺癌由于确诊时大部分已属于晚期[4],其预后在最近30年间未有明显提高,5年生存率不到10%[5]。因此,早期诊断肺癌、判断肿瘤分期,可以指导临床优化个体治疗方案、避免无效的治疗,同时还能提高生活质量。目前临床上主要通过纤维支气管镜及经皮肺穿刺活检等检查取得细胞学和/或组织学依据而确诊肺癌,费用较高,创伤较大。因此,我们通过对肺癌患者血清细胞角蛋白19片段(CY211)、神经元特异烯醇化酶(NSE)、癌胚抗原(CEA)及糖类抗原125(CA 125)的水平进行检测,探讨肿瘤标志物在肺癌诊断、判断病理类型中的作用。

1 资料和方法

2006年1月～2009年7月在本院呼吸科住院的肺癌患者295例(年龄26～91岁,平均63.8岁,男 211例,女 84例),其中,非小细胞癌(NSCLC)260例(腺癌155例,鳞癌105例),小细胞癌(SCLC)35例,均经细胞学和/或病理学诊断首次确诊。肺良性病例组147例(年龄53～91岁,平均51.9岁,男 103例,女44例),其中慢性阻塞性肺疾病60例,肺炎62例,结核性胸膜炎25例。健康对照组156例为本院体检者(年龄18～92岁,平均62.8例,男 93例,女63例)。肺良性疾病组+健康对照组为总对照组。

方法:受试者空腹静脉抽血4m L,所有样本均自然凝结30min,3 500 r/分离心15 min分离血清,-20 ℃保存待检;CY 211、NSE、CEA及CA125电化学发光试剂盒由瑞士Roche公司提供,严格按试剂盒说明书,在日立电化学发光仪2010型上操作;且均在试剂盒高、低值质控要求范围内。质控品采用原装进口配套试剂,室内质控、室间质控均合格 。CY 211、NSE 、CEA、CAl25的临界参考值分别为3.3 ng/m L、15.2 ng/m L、4.3 ng/m L和35 U/L。

统计学分析:经SPSS 17.0软件对CY 211、NSE、CEA、CA 125进行正态性检验提示参数均为偏态分布资料,使用t检验进行多组间分析;并使用M edcalc 9.6.2.0软件中的受试者工作特征曲线(ROC曲线)评价肿瘤标记物的检测效能并进行比较分析。并使用Medcalc 9.6.2.0软件中的受试者工作特征曲线(ROC曲线)评价肿瘤标记物的检测效能并进行比较分析。P<0.05为有统计学意义。筛查试验看中高灵敏度,而诊断试验更强调高特异性,对于恶性疾病,取高特异性的90%为切点,评价诊断价值。

2 结 果

2.1 血清肿瘤标记物水平在肺癌组与对照组间的比较

对肺癌患者组与肺良性疾病组和健康对照组的 CY211、NSE 、CEA、CA 125 水平进行分析 ,经多样本秩和检验,肺癌患者血清CY 211、NSE、CEA及CA125水平明显高于肺良性疾病组及健康对照组,差异显著(P均<0.05)。用ROC曲线分别对4项肿瘤指标的检测效能进行分析,CY211、NSE、CEA 及 CA 125的曲线下面积(AUC)的95%置信区间分别为:0.755-0.832,0.651-0.739,0.691-0.775,0.583-0.675,其中CY211敏感度优于其它3项肿瘤标记物,差异显著(P<0.01),当CY211取参考值为3.3 ng/m L时,特异性为91.8%,敏感度为51.5%。而取特异性为 90%时,CY211、NSE、CEA及CA 125对应敏感度分别为51.9%、38.3%,45.8%,31.9%;诊断参考值分别为:3.1 ng/m L、13.99 ng/m L、3.75 ng/m L,30 U/m L。

表1 4项肿瘤标记物在肺癌组与肺良性疾病组、健康对照组间的比较

2.2 4项血清肿瘤标记物在SCLC组与NSCLC组中的分析

如表2所示。

NSE水平在SCLC中较高,而CEA水平在NSCLC中较高,差异有统计学意义(P值分别为0.000及0.044),CA 125及CY 211水平分别在NSCLC和SCLC中较高,但无统计学意义(P>0.05)。NSE的AUC的95%置信区间为:0.660-0.766,取特异性为90%时,其诊断敏感度为29.2%,参考值为9.35 ng/m L。CEA的AUC的95%的置信区间为:0.546-0.661,取特异性为90%时,其诊断敏感度为24.6%,参考值为1.42 ng/m L。

表2 4项血清肿瘤标记物水平在SCLC组与NSCLC组间的比较

2.3 4项血清肿瘤标记物水平在不同病理类型肺癌中的分析

如表3所示,血清CY211水平在腺癌、鳞癌与小细胞癌之间阳性率无显著差异。血清NSE的水平在小细胞癌中高于腺癌及鳞癌(P<0.01),而在鳞癌和腺癌之间无显著差异。血清CEA水平在腺癌中显著高于鳞癌及小细胞癌(P值为0.002及0.017),而在鳞癌和小细胞癌之间无显著差异。腺癌的CA125水平高于鳞癌组,而小细胞癌的CA125水平与鳞癌及腺癌无显著性差异。

表3 4项血清肿瘤标记物水平在不同病理类型肺癌中的比较

3 讨 论

只有15%的肺癌患者在确诊时病变局限,而大部分患者确诊时已失去手术机会,因此预后极差,病死率高,在城市肿瘤死亡顺序中已由第四位升至第一位[6]。因此,早期诊断肺癌是改善其预后的最有效措施,但是由于肺癌患者症状无特异性,使早期诊断肺癌存在较大困难,肿瘤标记物检测操作简单,价格较低,创伤小,可以广泛开展,辅助病理和临床上进行诊断。

CY 211是细胞角蛋白19片段,由细胞结构中主要成分-细胞角蛋白19的两个单克隆抗体组成。当细胞发生癌变时,由于肿瘤细胞的坏死溶解而使CY211释放使血中含量增高。本研究中肺癌患者的血清CY211、NSE、CEA及CA 125均显著高于总对照组,其中当特异性为90%时,CY 211的敏感度达51.9%,明显高于其他3项,证实在肺癌肿瘤筛查中CY211的价值优于CEA、NSE及CA 125,是敏感度最高的肺癌肿瘤标记物之一[7],但是腺癌、鳞癌及小细胞癌组的CY211水平无显著差异,提示CY 211无助于区分肿瘤病理类型[8]。NSE是由2个1亚单位组成的糖酵解酶,特异性地分布于神经元和神经内分泌细胞,属胺前体摄取和脱羧基化细胞系(APUD细胞系),小细胞肺癌具有APUD细胞系的生物学特征。Pujol JL等研究表明NSE主要在小细胞中表达,可作为SCLC的特异性肿瘤标记物[8-9],本研究中肺癌组NSE水平显著高于总对照组,特异性为90%时,敏感度为 38.3%,而肺癌患者中SCLC组NSE水平显著高于NSCLC组,特异性为90%时,敏感性为29.2%,参考值为9.35 ng/m L,而腺癌与鳞癌之间的NSE水平无差异,提示NSE有助于肺癌筛查,并对判断小细胞癌有一定帮助,但敏感度不佳。CEA即癌胚抗原,是一种具有人类胚胎抗原特性的酸性糖蛋白,存在于内胚层细胞分化而来癌肿细胞表面,是细胞膜的结构蛋白,本研究中CEA的筛查阳性率达43.2%,仅次于CY 211,并且腺癌组的CEA水平高于鳞癌组及SCLC组,提示CEA升高有助于腺癌诊断[8-10]。CA l25是一种类似黏蛋白的糖蛋白复合物,由单克隆抗体CA125识别,存在于支气管膜上皮及间皮组织等细胞内,肿瘤破坏基膜的阻挡作用和细胞间的连接作用,使血浓度CA 125升高,本组资料表明肺癌患者血清CAl25明显高于肺部良性疾病组和健康对照组,并且腺癌组高于鳞癌组,但小细胞癌与鳞癌和腺癌间均无差异,说明CA l25检测对于肺癌诊断有意义,但在不同病理类型的肺癌判断中帮助不大。

通过研究表明:肿瘤标记物有助于肿瘤组织学诊断,尽管其并不能代替细胞学及病理学检查,但是当疑诊肺癌,影像学提示体积较小,难以取得病理依据,或全身情况较差而不适于进行有创检查而获得病理依据时,仍可以估计肿瘤病理类型,从而为早期诊断,合理选择治疗方案提供可能的依据。

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