李静，邱冰，陈莹，单忠艳

（1.中国医科大学 附属第一医院内分泌科，沈阳 110001；2.辽阳市中心医院 内分泌科，辽宁 辽阳 111000）

急性型1型糖尿病临床特征的性别差异研究

李静1，邱冰2，陈莹1，单忠艳1

（1.中国医科大学 附属第一医院内分泌科，沈阳 110001；2.辽阳市中心医院 内分泌科，辽宁 辽阳 111000）

目的 研究比较急性型1型糖尿病患者的胰岛功能及自身抗体等临床特征有无性别差异。方法 利用SPSS软件分析2002-2007年我院收治的193例该病患者资料。结果 患者男女比例为1.6∶1，在入院年龄、空腹血糖、糖化血红蛋白（HBA1c）和血胰岛自身抗体阳性率及并发神经病变等方面无性别差异。但与男性相比，女性发病更早、入院时病程更长、空腹C肽水平更低、发生过酮症酸中毒者比例更高；14岁（青春期）前起病者上述指标无性别差异，14岁以后发病者女性较男性的病程更长、空腹C肽水平更低；14岁后发病的男性空腹C肽水平明显高于14岁前起病者，而14岁后发病女性的胰岛自身抗体总阳性率及周围神经病变患病率明显高于14岁前起病者。结论 青春期以后急性起病的1型糖尿病患者在某些临床特征上可能存在性别差异，性激素可能是其重要影响因素之一。

1型糖尿病；性别差异；酮症酸中毒；C肽；胰岛自身抗体

自身免疫性1型糖尿病（type 1diabetes mellitus，T1DM）是一种由T细胞介导的自身免疫反应导致胰岛β细胞破坏、胰岛素绝对缺乏的糖尿病，分为急性型及缓发型，前者最常见。已发现90%新诊断的T1DM患者血清中存在胰岛自身抗体，主要包括胰岛细胞胞质抗体（islet cell autoantibodies，ICA）、胰岛素自身抗体（insulin autoantibodies，IAA）、谷氨酸脱羧酶（glutamic acid decarboxylase，GAD）抗体和胰岛抗原 2（islet antigen-2，IA-2）抗体。急性型 T1DM患者起病急，“三多一少”症状明显，当胰岛素严重缺乏或病情进展较快时，可出现糖尿病酮症酸中毒（diabetic ketoacidosis，DKA）。尽管绝大多数自身免疫病都是女性高发，大量对T1DM发病率的研究却未发现其有性别差异［1，2］，甚至还有研究显示男性发病率显著高于女性［3～5］。因此，为了进一步探讨T1DM发生、发展的性别特点，本研究系统回顾分析了急性型T1DM患者在起病年龄、胰岛功能、并发症及血糖控制等方面是否存在性别差异。

1 材料与方法

1.1 研究对象

本研究收集了2002-2007年中国医科大学附属第一医院收治的急性起病的自身免疫性T1DM病例，共193例，其中男性118例、女性75例，平均（26.5±13.1）岁。对于此期间反复多次入院者只将初次入院的临床资料输入数据库分析。

1.2 方法

将所收集到的临床资料中糖化血红蛋白（hemoglobin A1c，HbA1c）利用高压液相离子交换层析法测定（Variant II，Bio-Rad）。ICA、IAA、GAD和IA-2自身抗体利用酶联免疫吸附试验方法（Dia－Sorin S.P.A；Saluggia，Italy）测定，将血清 GAD、ICA、IAA和IA2检测结果中任何一种抗体阳性均记为胰岛自身抗体阳性而得到胰岛自身抗体的总阳性率。静脉血浆葡萄糖（己糖激酶法）及甘油三脂（triglycerides，Tg）、低密度脂蛋白胆固醇酯（low-density lipoprotein，LDL）等生化指标均为7600全自动生化分析仪（Hitachi，日本）检测结果。尿常规为UF-100全自动尿沉渣分析仪（Sysmex，日本）测定结果。尿微量白蛋白利用免疫透射比浊法进行测定。血浆胰岛素、C肽水平利用ADVIACentaur CP全自动化学发光免疫分析仪（Siemens，德国）进行检测。

1.3 统计学分析

利用SPSS10.0软件对T1DM患者的临床资料进行统计学分析，计量资料以±s表示。以P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 T1DM患者的性别构成比

2002-2007 年间我院收治的急性型自身免疫性T1DM患者中，每年男女构成比分别为2.2∶1、2.9∶1、1.7∶1、1.5∶1、1∶1、1∶1.4。各年之间 T1DM患者的性别构成比无显著不同，总的男女构成比为1.6∶1。

2.2 研究对象临床特点的性别比较分析（表1）

对急性起病的自身免疫性T1DM全部患者进行分析，发现在糖尿病家族史、入院时年龄、空腹血糖、HBA1c和并发糖尿病肾病、视网膜病、周围神经病变以及血清胰岛自身抗体（ICA、GAD、IAA、IA2）检测阳性率方面无明显性别差异。但女性患者的腰围明显低于男性，发病年龄显著早于男性，病程也明显更长，空腹C肽水平更低，发生过DKA者的比例更高。进一步对其中病程在6个月以内的男女患者进行分析，女性患者的体质指数（body mass index，BMI）和腰围明显低于男性，发病年龄明显更早，发生过DKA者的比例更高，空腹C肽水平也更低。

表1急性起病的T1DM患者临床特点的性别差异（±s）Ta b.1Ge n d e r d i f f e r e n c e s i n c l i n i c a l f e a t u r e s o f T1DMp a t i e n t s w i t h a c u t e o n s e t（±s）All Subjects Duration≤6months Male Female Male Female n 118 75 82 39Age of admission（y） 27.6±12.5 24.8±13.9 26.1±12.4 19.3±11.02）Onset age（y） 25.6±12.2 20.7±11.32） 26.1±12.4 19.2±11.12）Duration（m） 25.4±57.1 48.8±75.91） 1.43±1.40 1.46±1.40Family history（%） 11.0 10.7 12.2 5.1BMI（kg/m2）20.6±3.919.9±3.420.7±3.918.4±3.32）WC（cm） 77.2±12.7 72.4±10.11） 76.1±13.0 67.5±10.32）FBG（mmol/L） 15.7±7.3 15.9±6.6 16.2±7.4 15.6±6.6Fasting Cpeptide（pmol/L） 268.2±190.0 196.6±120.52） 275.4±174.1 215.7±130.41）HBA1（%） 11.4±2.6 11.3±3.0 12.1±2.4 11.9±3.2Ab positive（%） 73.3 78.1 72.9 72.2Morbidity（%）DKA 40.7 56.01） 34.1 59.01）Nephropathy 5.9 9.5 3.7 2.6Retinopathy 2.5 6.7 0.0 2.6Neuropathy 16.1 16.0 11.0 10.3Clinical features 1）P<0.05，2）P<0.01vs male T1DMpatients.WC，waist circumference；FBG，fasting blood glucose；Ab，pancreatic islet autoantibody，which was considered as positive if serum GAD，ICA，IAAor IA2was found positive.

2.3 不同发病年龄患者临床特点的性别比较分析

14岁（青春期）以前起病的女性与男性在上述指标的比较中未显示有显著差异，对其中病程在6个月内者进行分析，也未发现有明显性别差异。而14岁以后起病的女性与男性相比，前者病程更长、空腹C肽水平更低，其发生过DKA者的比例及胰岛自身抗体总阳性率较男性有增加趋势，但差异无统计学意义。对其中病程在6个月内者分析发现，女性的BMI和腰围明显低于男性，其空腹C肽水平亦明显更低，发生过DKA者的比例更高（表2）。

表2对6个月内和14岁以后起病者临床特点的性别差异比较（±s）Ta b.2Ge n d e r d i f f e r e n c e s i n c l i n i c a l f e a t u r e s o f t h e p a t i e n t s w i t h d r u a t i o n≤6mo n t h s a n d o n s e t a g e mo r e t h a n 14y e a r s（±s）Subjects with onset after 14years of age Duration≤6months Male Female Male Female n 98 52 69 21Age of admission（y） 30.7±11.3 31.3±12.9 29.2±10.9 26.8±9.9Onset age（y） 28.6±10.5 25.4±10.2 29.2±10.9 26.8±10.0Duration（m） 19.9±47.2 56.8±82.02） 1.51±1.50 1.82±1.74Family history（%） 11.3 15.2 13.9 8.3BMI（kg/m2）20.9±3.920.2±3.321.2±3.818.7±3.22）WC（cm） 78.3±12.3 74.3±9.3 77.8±12.3 70.7±9.32）FBG（mmol/L） 15.8±7.7 15.7±6.8 16.4±7.8 15.3±7.3Fasting Cpeptide（pmol/L） 295.5±198.0 201.2±111.12） 295.6±178.3 213.9±129.72）HBA1c（%） 11.5±2.6 10.6±3.1 12.0±2.5 11.4±3.5Ab positive（%） 71.4 94.7 71.7 83.3Mobidity（%）DKA 38.1 50.0 31.9 66.71）Nephropathy 6.2 11.1 4.2 4.3Retinopathy 3.1 10.9 0.0 4.2Neuropathy 14.4 23.9 11.1 16.7Clinical features 1）P<0.05，2）P<0.01vs male T1DMpatients.WC，waist circumference；FBG，fasting blood glucose；Ab，pancreatic islet autoantibody，which was considered as positive if serum GAD，ICA，IAAor IA2was found positive.

另外，14岁（青春期）后起病的男性患者腰围、空腹C肽水平显著高于14岁前起病者；14岁后发病的女性血清胰岛自身抗体的总阳性率及周围神经病变的患病率明显高于14岁前起病者（表3）。

3 讨论

众所周知，绝大多数的自身免疫病均是女性高发。而且大量研究已证实雌激素具有免疫调节作用：较高浓度的雌二醇（estradiol，E2）可诱导胸腺萎缩，增强丝裂原和抗原刺激的免疫球蛋白和IFN-γ产生而减少 IL-6分泌［6，7］。IFN-γ 可促进 Th1型自身免疫反应［6，8］，而后者也是1型自身免疫性糖尿病的主要致病机制［9］。特别是Bao等［9］研究发现E2能通过增强IL-12诱导的CD4+T细胞分泌IFN-γ，而促进自身免疫性T1DM经典动物模型-NOD鼠雌性的发病。还有学者［10］发现NOD雄鼠的性腺被切除后其发病率明显增高，提出雄激素对自身免疫性T1DM的保护作用。上述研究提示性激素很可能影响1型糖尿病的发生、发展。但是多数对普通人群中男性与女性在T1DM发病率上的比较研究均未显示性别差异［1，2］；也有研究显示在 T1DM发病率较高的欧洲人中男性发病率显著高于女性（3∶2），而在其发病率较低的非欧洲人中女性发病率显著高于男性［3～5］，此现象的原因尚不清楚。最近Le May等［11］在链脲佐菌素诱导1型糖尿病动物模型联合雌激素受体基因敲除技术进行的研究中发现，雌激素可能还具有保护胰岛细胞、减少凋亡及维持胰岛素分泌的作用。提示不同于其他自身免疫病，在T1DM的发生过程中雌激素可能具有双重作用，一方面加重自身免疫反应而促进其发病，另一方面由于减少胰岛β细胞凋亡而延缓该病显性表达。只有当胰岛β细胞持续损伤达到一定程度（通常残存不足10%）时，胰岛素分泌绝对不足，才发生临床糖尿病。雌激素的双重调节作用可能是导致T1DM发病缺乏性别差异的一个重要原因。

表3急性起病的T1DM患者按性别和起病年龄分层后临床特点的比较分析（±s）Ta b.3An a l y s i s o f c l i n i c a l f e a t u r e s o f a c u t e T1DMp a t i e n t s s t r a t i f i e d b y s e x a n d a g e a t o n s e t（±s）Male Female<14years ≥14years <14years ≥14years n 20 98 23 52Age of admission（y） 12.8±6.7 30.7±11.32） 14.8±7.3 31.3±12.92）Duration（m） 44.5±83.8 19.9±47.2 37.7±65.6 56.8±82.0Family history（%） 10.0 11.3 4.3 15.2BMI（kg/m2） 18.9±3.7 20.9±3.9 19.7±3.9 20.2±3.3WC（cm） 69.5±12.6 78.3±12.31） 69.0±10.3 74.3±9.3FBG（mmol/L） 15.3±5.5 15.8±7.7 15.4±6.6 15.7±6.8Fasting Cpeptide（pmol/L） 154.7±90.0 295.5±198.02） 163.7±100.0 201.2±111.1HBA1c（%） 11.4±2.3 11.5±2.6 12.2±2.5 10.6±3.1Ab positive（%） 83.3 71.4 55.6 94.71）Morbidity（%）DKA 50.0 38.1 65.2 50.0Nephropathy 0.0 6.2 4.3 11.1Retinopathy 0.0 3.1 0.0 10.9Neuropathy 20.0 14.4 4.3 23.91）Clinical features 1）P<0.05，2）P<0.01vs those with onset before age 14（puberty）.WC，waist circumference；FBG，fasting blood glucose；Ab，pancreatic islet autoantibody，which was considered as positive if serum GAD，ICA，IAAor IA2was found positive.

而本研究进一步调查了已急性发病的T1DM患者的临床特点有无性别差异。因为青春期前两性体内性激素水平均较低，进入青春期后男性体内雄激素水平明显升高，女性体内雌激素分泌显著增加，所以我们特别分析了在青春期前、后起病的男、女患者的临床特点有何不同。结果显示，女性患者的发病年龄显著早于男性，青春期后起病的患者中女性发生过DKA者的比例更高，腰围或BMI则明显更低，且青春期后起病的女性血清胰岛自身抗体的总阳性率明显高于青春期前起病者；而对青春期前起病患者的临床特点单独进行分析，未见性别差异。支持雌激素可能对T1DM患者体内的自身免疫反应具有促进作用。另外，与男性相比，女性患者的空腹C肽水平更低，这可能与后者入院时的病程更长有关，但由于这一差别仅见于青春期后起病者，并且青春期前起病的男性患者的空腹C肽水平也显著低于青春期后起病者，提示雄激素可能对胰岛β细胞的功能具有保护作用。

本研究结果与已有的少数报道结果也是一致的。瑞典学者Lindholm等［12］调查了822例GAD抗体阳性的糖尿病患者，男女相比，中年起病的女性患者的血浆空腹C肽水平更低（即更严重的胰岛β细胞功能丧失）、GAD抗体滴度更高，并且发现这些患者胰岛功能的衰竭与较长的糖尿病病程、较高的GAD抗体滴度及较低的BMI是相关的。他们认为这些性别差异可能与性激素和/或促性腺激素对免疫系统的调节有关［12］。另外，不容忽视的是Bottini等［13］的研究发现，除了性激素以外，遗传多态性可能也影响到T1DM疾病表达的性别差异。在儿童及青少年T1DM患者中，具有中度及高度活性酸性磷酸酶基因表型的女性，其起病年龄明显早于男性［13］。

综上所述，本研究结果显示，青春期以后急性起病的T1DM患者在某些临床特点上，女性与男性明显不同，性激素可能是导致此性别差异的一个重要因素。与系统性红斑狼疮及自身免疫性甲状腺病相似，在自身免疫性T1DM的发病机制、诊治研究中性别差异是不能忽视的。

［1］Thunander M，Petersson C，Jonzon K，et al.Incidence of type 1and type 2diabetes in adults and children in Kronoberg，Sweden［J］.Diabetes Res Clin Pract，2008，82（2）：247-255.

［2］Stipancic G，La Grasta Sabolic L，Malenica M，et al.Incidence and trends of childhood Type 1diabetes in Croatia from 1995to 2003［J］.Diabetes Res Clin Pract，2008，80（1）：122-127.

［3］Allen C，Palta M，D'Alessio DJ.Incidence and differences in urbanrural seasonal variation of type 1（insulin-dependent）diabetes in Wisconsin［J］.Diabetologia，1986，29（9）：629-633.

［4］GaleEA，GillespieKM.Diabetesandgender［J］.Diabetologia，2001，44（1）：3-15.

［5］Sridhar GR.Gender differences in childhood diabetes［J］.Int JDiab Dev Countries，1996，16（3）：108-113.

［6］McMurray RW.Estrogen，prolactin，and autoimmunity：actions and interactions［J］.Int Immunopharmacol，2001，1（6）：995-1008.

［7］Li J，McMurray RW.Effects of estrogen receptor subtype-selective agonists on immune functions in ovariectomized mice ［J］.Int Immunopharmacol，2006，6（9）：1413-1423.

［8］Straub RH.The complex role of estrogens in inflammation ［J］.Endocr Rev，2007，28（5）：521-574.

［9］Bao M，Yang Y，Jun HS，et al.Molecular mechanisms for gender differences in susceptibility to Tcell-mediated autoimmune diabetes in nonobese diabetic mice［J］.JImmunol，2002，168（10）：5369-5375.

［10］Rosmalen JG，Pigmans MJ，Kersseboom R，et al.Sex steroids influence pancreatic islet hypertrophy and subsequent autoimmune infiltration in nonobese diabetic（NOD）and NODscid mice［J］.Lab Invest，2001，81（2）：231-239.

［11］Le May C，Chu K，Hu M，et al.Estrogens protect pancreatic betacells from apoptosis and prevent insulin-deficient diabetes mellitus in mice［J］.Proc Natl Acad Sci USA，2006，103（24）：9232-9237.

［12］Lindholm E，Hallengren B，Agardh CD.Gender differences in GADantibody-positive diabetes mellitus in relation to age at onset，C-peptide and other endocrine autoimmune diseases ［J］.Diabetes Metab Res Rev，2004，20（2）：158-164.

［13］Bottini N，Meloni GF，Borgiani P，et al.Genotypes of cytosolic lowmolecular-weight protein-tyrosine-phosphatase correlate with age at onset of type 1diabetes in a sex-specific manner［J］.Metabolism，2002，51（4）：419-422.

（编辑 王又冬，英文编辑 郑华川）

Gender Differences in Clinical Features of Acute Type 1Diabetes Mellitus

LIJing1，QIUBing2，CHENYing1，SHANZhong-yan1
（1.Department of Endocrinology and Metabolism，The First Affiliated Hospital，China Medical University，Shenyang 110001，China；2.Department of Endocrinology and Metabolism，Liaoyang Center Hospital，Liaoyang 111000，China）

ObjectiveTo analyze whether there are any gender differences in clinical features of acute type 1diabetes mellitus.MethodsClinical data of 193patients with acute type 1diabetes mellitus were collected in our hospital from 2002to 2007，and subjected to statistical analysis by SPSS.ResultsThe ratio of male to female in all the subjects was 1.6：1.There was no significant gender difference in such clinical aspects as age，fasting blood glucose level，HbA1c concentration，positive percentage of serum autoantibodies against pancreatic islet or morbidity of diabetic neuropathy.In contrast to the males，the onset age was significantly younger，the diabetic duration longer，fasting serum Cpeptide level lower and the incidence of ketotic acidosis higher in female patients.The patients with onset age less than 14years（puberty）did not show any significant gender differences in the above-mentioned clinical aspects.Among those with onset age more than 14years，the females had significantly longer duration and lower fasting serum Cpeptide level than males.The male patients with onset age more than 14years had significantly higher fasting serum Cpeptide level than those less than 14，whereas it was the same for total positive percentages of pancreatic islet autoantibodies and morbidity of diabetic neuropathy in females.ConclusionGender differences may exist in some clinical features of type 1diabetic patients with acute onset after puberty，which may partially result from the effects of sex hormones.

type 1diabetes mellitus；gender difference；ketotic acidosis；Cpeptide；pancreatic islet autoantibody

R587.1

A

0258-4646（2010）01-0054-04

李静（1971-），女，副教授，博士.E-mail：lijingcmu@hotmail.com

2009-10-30