张旭红

糖尿病肾病是糖尿病患者中十分高发的一种微血管并发症, 也是引起慢性肾脏疾病的主要病因之一, 严重威胁患者生命安全［1］。糖尿病肾病的发病机制较为复杂, 诊断该病的主要特征是患者合并长时间的持续性蛋白尿及肾小球滤过率明显降低。相关统计资料显示, 约33%的糖尿病肾病患者需接受肾脏替代治疗,甚至部分患者进展到终末期肾病后会突发心血管事件而死亡［2］。现阶段, 临床糖尿病肾病的治疗除了使用常规降糖、降脂、降血压等药物外, 依然缺乏十分有效的治疗方式, 因此, 探索新的有效的用药方案迫在眉睫。相关研究指出, 胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂有保护肾脏的效果, 且不依赖患者血糖水平, 在糖尿病肾病早期使用GLP-1 受体激动剂对于预防蛋白尿具有重要作用, 并有助于延缓患者肾小球滤过率下降［3,4］。本研究旨在观察利拉鲁肽治疗糖尿病肾病的疗效, 报告如下。

1 资料与方法

1.1 一 般 资 料 纳 入2020 年12 月～2021 年12 月本院收治的78 例糖尿病肾病患者, 随机分为对照组和研究组, 各39 例。对照组男女比为21∶18；年龄49～72 岁, 平均年龄(58.73±6.42)岁；病程3～11 年,平均病程(6.17±1.61)年；体质量指数23～32 kg/m2, 平均体质量指数(27.83±1.61)kg/m2。研究组男女比为22∶17；年龄50～71 岁, 平均年龄(59.02±6.37)岁；病程3～10 年, 平均病程(6.22±1.58)年；体质量指数22～32 kg/m2, 平均体质量指数(27.61±1.87)kg/m2。两组一般资料对比差异无统计学意义(P＞0.05), 具有可比性。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准：年龄＞18 岁；重要脏器无严重并发症；近期无外科手术史；无甲状腺、胰腺组织疾病；意识清晰；对本研究知情同意；本研究经医院伦理委员会批准。排除标准：继发性糖尿病；正在接受透析治疗者；重度糖尿病肾病；合并甲状腺功能亢进症(甲亢)、急性胰腺炎等疾病；孕产妇；合并严重肾功能损伤等其他肾脏疾病；对本研究药物过敏。

1.3 方法 对照组采用常规对症治疗, 主要包括口服二甲双胍片(中美上海施贵宝制药有限公司, 国药准字H20023371, 规格：0.85 g×10 片×2 板/盒)、阿卡波糖片(拜耳医药保健有限公司, 国药准字H20010716,规格：0.1 g×15 片×2 板/盒)降糖以及胰岛素［诺和诺德(中国)制药有限公司, 国药准字J20171096, 规格：3 ml∶300 U×1 支/盒］皮下注射等。其中二甲双胍片的用法用量：口服, 初始剂量0.5 g/次, 2 次/d,随餐服用, 调整剂量为每周增加0.5 g, 最高剂量至2 g/d, 分2 次服用；阿卡波糖片的用法用量：口服, 初始剂量为50 mg/次, 3 次/d, 随餐服用, 调整剂量为0.1 g/次, 3 次/d；胰岛素用法用量：皮下注射, 初始剂量结合FPG 确定, 目标值为5.6 mmol/L, 每超过1 mmol/L 追加2 U, 1 次/d, 间隔3 d 对用药剂量调整一次, 直至维持在目标值以内；在药物治疗的基础上嘱患者低盐饮食。研究组在对照组基础上应用利拉鲁肽［诺和诺德(中国)制药有限公司, 国药准字J20160037,规格：3 ml∶18 mg/支］皮下注射治疗, 初始剂量为0.6 mg/d, 1 周后将用药剂量增加至1.2 mg/d。若患者应用磺酰脲类药物, 为防止出现低血糖可将该药物剂量减半。两组均治疗10 周。研究过程中对患者可能出现的视物模糊、恶心呕吐等不良反应严密监测, 避免出现甲状腺及胰腺损伤。

1.4 观察指标 比较两组肾功能指标(UAER、24 h Upro、Scr)、血糖指标(FPG、2 h PG、HbA1c、FIns)、炎性因子指标(IL-6、TNF-α、TGF-β1、内皮素)。

1.5 统计学方法 采用SPSS21.0 统计学软件对数据进行处理。计量资料以均数±标准差(±s)表示,采用t 检验；计数资料以率(%)表示, 采用χ2检验。P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组肾功能指标比较 治疗前, 两组的UAER、24 h Upro、Scr 水平比较差异均无统计学意义(P＞0.05)；治疗后, 研究组的UAER、24 h Upro、Scr 水平均明显低于对照组, 差异有统计学意义(P＜0.05)。见表1。

2.2 两组血糖指标比较 治疗前, 两组的FPG、2 h PG、HbA1c、FIns 水平比较差异均无统计学意义(P＞0.05)；治疗后, 研究组的FPG、2 h PG、HbA1c、FIns 水平均明显低于对照组, 差异有统计学意义(P＜0.05)。见表2。

表1 两组肾功能指标比较( ±s)

表1 两组肾功能指标比较( ±s)

注：与对照组治疗后比较, aP＜0.05

组别 例数 UAER(μg/min) 24 h Upro(g/d) Scr(μmol/L)治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后研究组 39 131.28±25.08 64.16±20.05a 3.82±1.36 0.94±0.78a 90.83±10.52 76.58±11.84a对照组 39 131.14±25.37 79.23±22.25 3.58±1.34 1.67±1.01 90.72±10.58 85.52±10.41 t 0.025 3.142 0.785 3.572 0.046 3.541 P 0.981 0.002 0.435 0.001 0.963 0.001

表2 两组血糖指标比较( ±s)

表2 两组血糖指标比较( ±s)

注：与对照组治疗后比较, aP＜0.05

组别 例数 FPG(mmol/L) 2 h PG(mmol/L) HbA1c(%) FIns(mIU/L)治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后研究组 39 7.07±1.04 5.38±1.01a 12.04±2.02 7.03±1.47a 9.87±1.52 6.43±0.81a 10.13±2.48 7.09±1.07a对照组 39 7.05±1.06 6.37±1.02 12.06±2.05 8.58±1.94 10.01±1.73 7.76±0.68 10.15±2.36 8.66±1.46 t 0.084 4.307 0.043 3.977 0.380 7.854 0.036 5.417 P 0.933 0.000 0.966 0.000 0.705 0.000 0.971 0.000

2.3 两组炎性因子指标比较 对照组治疗前的IL-6、TNF-α、TGF-β1、 内 皮 素 水 平 分 别 为(36.58±5.84)ng/L、(49.73±12.28)ng/L、(145.14±43.52)μg/L、(113.72±13.81)ng/L, 研究组治疗前的IL-6、TNF-α、TGF-β1、内皮素水平分别为(35.68±6.47)ng/L、(49.72±10.46)ng/L、(146.03±42.27)μg/L、(114.07±12.19)ng/L,两组比较差异均无统计学意义(P＞0.05)；对照组治疗后的IL-6、TNF-α、TGF-β1、内皮素水平分别为(29.36±4.32)ng/L、(28.18±8.54)ng/L、(137.86±33.52)μg/L、(92.39±11.46)ng/L, 研究组治疗后的IL-6、TNF-α、TGF-β1、内皮素水平分别为(23.78±2.96)ng/L、(19.62±4.03)ng/L、(113.08±31.06)μg/L、(72.48±9.57)ng/L；研究组治疗后的IL-6、TNF-α、TGF-β1、内皮素水平均明显低于对照组, 差异有统计学意义(P＜0.05)。

3 讨论

糖尿病已经成为困扰人类健康的难题和一大负担,而糖尿病肾病则是糖尿病患者中最为高发的一种并发症, 同时糖尿病肾病也是引起终末期肾病的重要原因［5］。糖尿病肾病是在高血糖状态下引起血流动力学异常、代谢紊乱以及蛋白质非酶糖化, 随之导致局部炎症、氧化应激损伤、蛋白激酶与肾素-血管紧张素系统相互作用而发病［6,7］。因此, 临床治疗需着重改善患者血糖水平, 进一步促使炎症反应减轻, 改善患者胰岛功能。现阶段, 糖尿病肾病一般采用皮下注射胰岛素以及口服降糖类药物治疗, 可改善患者血糖水平, 但难以扭转肾功能损伤状况［8］。因此, 近年来临床研究探索了更多的糖尿病肾脏损伤治疗手段, 以期达到延缓向终末期肾病发展的目的。

本 研 究 中, 治 疗 后, 研 究 组 的UAER、24 h Upro、Scr 水平均明显低于对照组, 差异有统计学意义(P＜0.05)。提示利拉鲁肽对糖尿病肾病患者的肾功能具有良好的改善效果。利拉鲁肽是一种GLP-1 类似物, 能够促使患者抗氧化酶活性提升。相关研究指出, 氧自由基产生的炎症反应、氧化损害及缺血再灌注损伤引起的细胞凋亡增多是发生肾损伤的重要机制,而减少氧化损伤及减轻炎症反应能够对肾功能加以保护［9］。利拉鲁肽可发挥多重肾保护效果, 其作用机制是GLP-1 受体激动剂能够通过GLP-1 受体将环磷酸腺苷激活并对肾系膜细胞直接产生作用, 提高抗氧化酶活性, 从而发挥抗炎、抗氧化作用, 改善患者肾功能。现阶段研究认为, 糖尿病的发病机制是先天性免疫系统激活及慢性低级别炎症, 因此, 炎症反应是潜在的造成糖尿病患者肾组织损伤的重要因素［10］。相关统计资料显示, 不管是来自临床糖尿病肾病患者的试验研究还是相关动物实验, 血液循环中所呈现的肾脏免疫细胞浸润以及炎症介质水平均有所提升, 同时趋化因子与粘附分子在糖尿病肾病患者中的表达也呈现出上调趋势［11］。TNF-α 可促使肾脏内皮细胞间粘附分子1(ICAM-1)表达上调, 而ICAM-1 过度表达能够加速巨噬细胞向肾脏溶入并释放更多的炎症细胞因子。而进入肾脏的巨噬细胞会导致TNF-α 进一步释放, 从而形成恶性循环。TNF-α 所诱导的肾脏炎症反应基本出现在糖尿病发生并发症时, 2 型糖尿病患者尿及血清中TNF-α 水平会随尿蛋白含量的提升而明显升高, 也就是糖尿病肾损害的出现伴有TNF-α上调［12］。由此可见, 糖尿病诱导TNF-α 水平升高,TNF-α 通过将ICAM-1 水平上调, 吸引炎症细胞迁移渗透至肾脏组织, 导致肾脏内炎症反应进一步加剧,对内皮细胞完整性产生破坏, 而内皮细胞损伤又会导致释放更多的IL-6、TGF-β1等炎症因子, 促使肾组织损伤日益加剧。本研究中, 治疗后, 研究组的FPG、2 h PG、HbA1c、FIns 水平均明显低于对照组, 差异有统计学意义(P＜0.05)；研究组治疗后的IL-6、TNF-α、TGF-β1、内皮素均明显低于对照组, 差异有统计学意义(P＜0.05)。说明利拉鲁肽对糖尿病肾病患者的血糖及炎性因子水平具有较好改善效果。GLP-1 不仅在患者胰腺、视丘下部等部位存在, 而且在肾脏中也有分布。大多数研究认为GLP-1 保护肾脏的作用机制主要有降低血管紧张素Ⅱ的活性、调节钠排泄以及抗炎抗氧化效果［13,14］。利拉鲁肽可促使蛋白尿症状减轻, 有效缓解肾小球过氧化反应及肾小球膜的扩张, 对肾脏还原型辅酶Ⅱ(NADPH)氧化酶活性加以抑制, 促使肾脏环磷酸腺苷-蛋白激酶A(cAMP-PKA)通路活动提升,在长时间的高血糖情况下, 利拉鲁肽便可使NADPH 氧化酶抑制因子通过cAMP-PKA 通路对NADPH 氧化酶活性加以抑制, 降低对患者肾脏造成的氧化应激损伤,最终对肾脏发挥有效的保护作用。有研究指出, 骨桥蛋白、Toll 样受体4 表达会作用于糖尿病肾病的发生及进展中, 并且对其过度表达加以抑制, 有助于降低肾脏损伤［15-18］。利拉鲁肽是一种GLP-1 类似物, 能够通过对骨桥蛋白、Toll 样受体4 表达的抑制, 有效缓解由于免疫炎症反应所引起的肾脏损害, 并且其保护效果与药物剂量有明显的正相关性, 同时可促进分泌胰腺葡萄糖, 减少分泌胰高血糖素, 发挥降糖作用［19-21］。

综上所述, 糖尿病肾病采用利拉鲁肽治疗可有效改善患者肾功能及血糖水平, 且有助于促使患者炎性因子水平降低, 具有推广价值。