孙 娣,余丰侠,刘 爽

(郑州大学第三附属医院 河南郑州450000)

营养不良是包括我国在内的发展中国家的一个普遍问题,极大地提高了儿童病死率和发病率。而急性淋巴细胞白血病(ALL)占15岁以下白血病患者的76%,占该年龄段所有类型癌症的30%[1]。营养状况对癌症儿童影响较大,营养不良与癌症儿童在治疗期间和治疗结束后的不良结果有关。营养不良包括营养过剩和营养不足,由于5年生存率>90%,儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)现在被认为是一种可治愈的恶性肿瘤[2]。据报道,20%～50%的ALL幸存者患有肥胖症[3]。肥胖通常与代谢综合征相关,包括高血压、血脂异常和糖耐量受损。糖皮质激素的使用、治疗期间限制身体活动及高热量饮食可能在ALL患儿的肥胖发展中起促进作用。迄今为止,头部照射是公认的肥胖危险因素,但在ALL患儿的治疗中很少使用。然而,未接受放射治疗的儿童在治疗后继续表现BMI的增加[4]。儿童期ALL幸存者罹患肥胖症的危险因素尚不明确。目前,营养与ALL间的确切关系尚不清楚。有研究认为,脂肪组织的增加可能有助于ALL的发展,肥胖引发的内分泌、代谢和免疫失调及其在儿童ALL发展中的假设作用,包括可能涉及脂肪组织吸引和保护淋巴母细胞的机制,细胞因子、生长因子的潜在贡献,自然杀伤细胞和脂肪干细胞对ALL的起始和繁殖及其对抗白血病化疗药代动力学的影响[5]。也有研究认为,儿童肥胖和超重与ALL患儿的临床结果存在不良关联,包括生存率降低、复发风险、早期病死率和治疗结束时超重/肥胖[2]。此外,在某些人群中,ALL儿童在诊断时可能存在营养不良的情况,强调了早期营养干预的必要性,因为这可能会在整个治疗过程中降低营养相关疾病的风险[6]。因此,确定营养和与之相关的慢性疾病的危险因素是改善幸存者长期健康的重要事项,而ALL儿童中的营养几乎没有文献报道。由于ALL患儿的营养状况是一个潜在的可改变预后的因素,因此了解患者在诊断时的状况,以实施营养干预策略,提高这些儿童的生存率和长期生活质量是很重要的[5]。近年来,ALL儿童的5年存活率明显提高,目前发达国家已超过80%[1]。发展中国家儿童ALL存活率低与营养不良、感染风险较高、缺乏足够的支持性护理和治疗依从性差有关[7]。因此,本研究旨在评估 ALL患儿营养不良的患病率,观察诱导化疗期间急性营养不良与严重感染的相关性。现报告如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象 回顾性分析本院2020年3月1日～2023年3月31日我院收治的101例1～15岁的ALL患儿的临床资料。该研究得到医院医学伦理审查委员会的批准(2020113)。均在骨髓病理检查的基础上确诊,多数患儿进行免疫表型分析。根据年龄、初始计数、中枢神经系统(CNS)状态、免疫表型和细胞遗传学(如果有)将患者分为标准和高危患者。其中男71例、女30例, 年龄:≤5岁44例、>5岁57例;高危ALL 54例,标准风险ALL 47例。

1.2 定义和变量 标准危险组按单位方案给予长春新碱、门冬酰胺酶和泼尼松3种药物诱导,高危患者按单位方案给予长春新碱、门冬酰胺酶、泼尼松和柔红霉素4种药物诱导。入院时评估患者的血清白蛋白水平。我们根据年龄将患者分为两组,分别为≤5岁组和>5岁组。使用WHO的生长图表和定义来定义营养不良,年龄、身高、体重和体质量指数(BMI)值被视为急性营养状态的指标,而年龄、身高是慢性营养状态的指标。对≤5岁的患儿,按年龄计算的体重、按身高计算的体重和按年龄计算的身高得分低于WHO儿童生长标准的中位数,定义为营养不良。在年龄>5岁的患儿中,营养不良的定义是BMI和年龄、身高低于WHO参考中位数2分。从病房保存的医疗记录中收集数据,包括临床症状和体征、持续发热、持续中性粒细胞减少、血培养/真菌培养和尿培养试验、胸部X线/计算机断层扫描、抗生素、抗真菌或抗病毒药物的使用。严重感染的患者有以下任何一种症状的患者:发热性中性粒细胞减少症、肺炎、肺脓肿、蜂窝织炎、病毒感染或真菌败血症。有关这些患者目前状况的数据收集数据库,同时计算病死率。

2 结果

2.1 101例ALL患儿营养情况 对91例进行免疫表型分析,其中74例为B细胞型,17例为T细胞型;≤5岁的患儿中,根据身高体重标准,营养不良为25%,根据年龄体重标准,营养不良为43.1%,根据身高年龄标准,营养不良比例为25%。>5岁的患儿中,根据BMI标准,营养不良为45.6%,根据身高标准,营养不良为26.3%。由于年龄体重、身高体重和BMI(>5岁年龄组)表示急性营养不良,101例患儿中53例(52.5%)存在营养不良,48例(47.5%)营养正常。发热性中性粒细胞减少是最常见的感染形式,其次是肺炎。营养不良患儿中合并感染19例,未合并感染34例;营养正常患儿中合并感染12例,未合并感染36例。

2.2 101例ALL患儿营养状态与感染的危险因素分析 见表1,2。

表1 53例营养不良ALL患儿感染危险因素分析[例(%)]

表2 48例营养正常ALL患儿感染的危险因素分析[例(%)]

2.3 ALL患儿诱导期化疗后营养状况对病死率的影响 53例急性营养不良患儿中3例失访,50例患儿中13例死亡,诱导期化疗后病死率为26%;48例正常营养患儿中1例失去随访,47例患儿中7例死亡,诱导期化疗后病死率为14.9%。两组失访率比较差异无统计学意义(P=0.62);营养不良组病死率比营养正常组高11%,两组比较差异无统计学意义(P=0.21)。

3 讨论

在不同人群中,诊断时的营养状况对儿童ALL的临床病程和生存率的影响是一个有争议的问题,支持和反对的证据相互矛盾。不良营养状态包括营养过剩和营养不良,而肥胖的病理生理学与各种癌症的肿瘤发展、生长有关,因此,它被认为可能影响白血病的临床结果。有研究表明,促进胰岛素抵抗、提高促炎介质水平、改变脂肪因子浓度等机制参与了这一过程[8]。由于当代生活方式的变化,超重肥胖患者在营养不良患者中占多数。有研究认为,ALL儿童的体重增加通常发生在治疗的前30天,与诱导治疗期间给予的大剂量类固醇有关[8]。有研究认为,体重不足、正常体重、超重风险和超重人群之间的5年DFS率比较差异无统计学意义[6]。

有研究认为,与体重不足、正常组相比,超重肥胖儿童的5年OS率无明显降低(76% vs 82%和65% vs 81%),且在10岁以下的患者中,肥胖与复发风险增加无关联[8]。有研究认为,类固醇给药影响儿童的食欲和能量平衡,此外,儿童可以发展的表观遗传在皮质类固醇给药过程中发生变化,这可能导致他们在治疗结束后的数年内BMI持续增加[9]。有研究认为,在化疗维持阶段接受的皮质类固醇的累积剂量影响BMI[1]。目前,治疗性颅脑放疗很大程度上已被鞘内治疗和大剂量氨甲蝶呤等全身化疗取代,大多数儿童未接受颅脑辐射治疗,可能导致肥胖的其他因素剩余包括治疗期间可能出现的相对缺乏体育活动和热量摄入增加及化疗药物的神经内分泌作用[10]。

近年来,一些关于肥胖对ALL儿童临床结果产生负面影响的机制已经被假设和研究[11]。由于化疗药物是根据体表面积(BSA)给药,超重肥胖儿童最终接受的剂量低于最佳剂量,可能会使他们面临不良结果的风险。对支持这一观察结果的证据还没有达成一致意见。除了与最佳体重患者的剂量差异外,也有研究报道肥胖儿童对治疗ALL的某些药物具有不同的药代动力学,脂肪细胞可以保护恶性ALL细胞不受长春新碱和阿霉素等药物的凋亡影响[11]。已发表研究的不一致性增加了肥胖与ALL结果之间是否存在明确关系的不确定性,并强调需要在不同人群的儿童中进行前瞻性、比较、多中心和统计支持的研究,以根据体重类别和地理位置分析ALL儿童的死亡和复发风险[12]。因此,针对营养风险患者的综合结构化营养计划可以帮助改善这些患者的临床结果和长期生活质量。

有研究认为,44%的儿童癌症患者在确诊时营养不良,这项研究反映了发展中国家的共同情况[13]。在本研究中,急性营养不良患者在诱导期化疗期间发生严重感染的风险较高,但差异无统计学意义。本研究具有样本量小的局限性,只有那些在化疗后存活的患者才纳入研究。有研究认为,营养不良的儿童与营养良好的人相比,感染的风险更大。这种变化具有统计学意义[10]。有研究表明,ALL诊断时蛋白质-能量营养不足是不良预后因素,营养不良儿童的缓解率明显较低,对治疗的反应较差,治疗延迟的发生率较高。但也有研究并未发现营养状况与患者生存之间存在相关性。本研究中,急性营养不良患儿的病死率较高,但差异无统计学意义(P>0.05),死亡发生在诱导缓解期后的不同化疗阶段。本研究中,性别和低蛋白血症与急性营养不良的严重感染相关,表明ALL患儿营养不良的负担及营养状况的重要性,应更加重视营养问题,定期对患儿及家属进行饮食、卫生指导。

在遗传学和反应评估进展的支持下,采用风险分层方法进行管理,目前ALL的5年生存率接近90%[11]。有研究认为,中低收入国家中心面临的独特障碍,如较高的治疗相关病死率和治疗放弃[13]。然而,随着更好的支持性护理和风险适应方案的可用性,治疗依从性和生存率近年来有所改善。50%的ALL幸存者在治疗结束后20年或更久出现病变。营养不良是一个可改变的风险因素,已被证明会增加治疗期间的发病率和病死率,这种影响也会延续到治疗后的几十年。有研究认为,诊断时>1/3的儿童体重不足,不到10%的儿童超重或肥胖,大多数报告营养不良的患病率很高[14]。在高收入国家接受ALL治疗的儿童队列中,体重不足儿童的比例较少,超重或肥胖儿童的比例较多[15]。有研究表明,与患有急性髓系白血病和其他实体肿瘤的儿童相比,患有ALL和淋巴瘤的儿童倾向于体重增加,BMI呈上升趋势。有研究认为,诊断时体重过轻、正常、超重或肥胖患者的患病率分别为4%、77%和19%,在治疗结束时,超重或肥胖患者的患病率增加至51%。有研究认为,超重或肥胖患者的比例从诊断时的25%增加到非治疗期间的近50%。

综上所述,营养不良可提高严重感染发生率及病死率,且男性患儿和血清白蛋白<3.5 g/dl的患儿风险更高,但统计学差异有待进一步验证。