吴毓然，胡瑜霞，熊潇，刘菡，罗丽敏

（1.锦州医科大学国药东风总医院研究生培养基地，湖北 十堰 442008；2.湖北医药学院附属东风医院，湖北 十堰 442008）

弥漫性大B 细胞淋巴瘤（Diffuse large B cell lymphoma，DLBCL）是一种侵袭性疾病，是非霍奇金淋巴瘤中最常见的亚型。可以原发淋巴结或原发结外病变起病，超过50%的患者诊断时有结外病变侵犯。继发性皮肤DLBCL 比较罕见，国内报道少。我科收治1 例误诊为急性蜂窝织炎的继发性DLBCL患者，现报道如下。

1 临床资料

患者男，86 岁，因右下肢红斑、肿胀伴痛3 个月，于2018 年12 月15 日就诊。3 个月前右侧腹股沟部位出现红斑，随后右下肢肿胀。1 个月前出现高热39.0 ℃，右下肢肿胀加重，伴疼痛，在外院诊断为急性蜂窝织炎，给予抗感染、局部治疗，体温降至正常，疼痛稍减轻，但皮疹及水肿未见明显消退。起病来患者精神、饮食及睡眠可，二便如常，体质量无明显变化。否认肝炎、结核等传染病史。

体格检查：眼睑苍白，双侧腹股沟可触及肿大淋巴结。系统检查未见明显异常。皮肤科检查：右侧腹股沟部位可见散在呈条状分布的大片状浸润性暗红色斑块，表面光滑，质硬，皮温正常，压痛明显，双侧腹股沟可触及肿大淋巴结；右小腿及足背可见弥漫性暗红斑，表面皮温稍高，压痛明显；右下肢肿胀明显，呈凹陷性，足背动脉搏动可，见图1a、1b。

图1 患者治疗前后对比

实验室及辅助检查：血常规示血红蛋白88 g/L（115～150 g/L），红细胞沉降率（ESR）29 mm/h（0～20 mm/h），铁蛋白460.10 ng/mL（21.81～274.66 ng/mL）。粪便尿常规、降钙素原（PCT）、肝肾功能、电解质、凝血全套、术前9 项、内毒素检测+葡聚糖检测+曲霉菌抗原检测未见异常。腹股沟淋巴结彩色多普勒超声检查示双侧腹股沟淋巴结肿大。双下肢动静脉彩色多普勒超声检查未见明显异常。颈部电子计算机断层扫描（CT）示左侧颏下淋巴结肿大，双侧颈静脉链及颌下多发淋巴结显示；左侧会厌舌面似见结节影。胸部CT 示右肺上叶尖段稍高密度结节及右肺上叶后段结节；右侧胸膜局限性增厚；纵隔及双侧腋窝多发淋巴结显示。腹部CT 示右侧髂血管走行区及腹股沟区多发结节、团块软组织影，多发肿大淋巴结？左侧腹股沟区及腹膜后多发淋巴结；前列腺增大并钙化灶。胃镜示胃底隆起病变，黏膜下病变？肠镜示结肠黑变病。右大腿根部皮损组织病理示表皮结构正常；真皮层及皮下浅层均见弥漫成片大B 样淋巴细胞，大B 样淋巴细胞主要为大量中心母细胞及中心细胞，弥漫成片的肿瘤细胞穿插于粗大纤维之间，见图2。免疫组化检查示κ（+），CD3（局灶+），CD5（局灶+），CD43（局灶+），CD45RO（局灶+），CD10（+++），CD20（+++），CD79α（+++），Pax-5（+++），CD19（+），Bcl-2（个别细胞+），Bcl-6（++），TiA-1（局灶+），MUM-1（个别细胞+），CD68（局灶+），Ki-67（阳性率80%），λ、CD21、CD23、CD15、CD30、CD56、PD-1、ALK、CyclinD1、CKH、EMA、TdT、MPO、CKL，CK7，CK20，Villin 均阴性，见图3。胃镜下取组织病理示（胃底）黏膜慢性炎并轻度急性炎伴糜烂。肠镜下取组织病理示（升结肠）绒毛腺管状腺瘤（Ⅰ～Ⅱ级）。腹股沟淋巴结组织病理示镜下见为显著增生的淋巴细胞，考虑为淋巴瘤，细胞形态符合B 细胞来源。

图2 右侧大腿根部皮损组织病理

图3 免疫组化（×200）

诊断：DLBCL Ⅳ期（生发中心B 细胞亚型）；中度贫血；糜烂性胃炎；结肠黑变病。治疗：2018 年12月17 日起局部姑息性放疗（DT4800cGy/32f，周一至周五1 次/d，共20 次）、鸦胆子油乳注射液抗肿瘤、糖皮质激素减轻肿瘤负荷治疗，2019 年1 月肿瘤科复诊右侧腹股沟区肿块消退、右下肢肿胀减轻，见图1c、d。2019 年3 月肿瘤科复诊下肢深静脉血栓形成，肿大淋巴结增多，双下肢肿胀，腹部、双侧腹股沟、右下肢有多发呈团块状质韧红色皮疹，患者家属不能接受化疗风险，给予利妥昔单抗靶向治疗、口服沙利度胺和小金丸抗肿瘤治疗。2019 年3月26 日病情无缓解，患者家属放弃治疗出院，患者最终失访。

2 讨论

DLBCL 是一种侵袭性疾病，是非霍奇金淋巴瘤中最常见的亚型。DLBCL 除了淋巴结，也可发生在结外（50%～70%）。结外常累及皮肤、肺、扁桃体和胃。本病临床预后较差，皮肤的累及常作为DLBCL的晚期表现[1]。

皮肤DLBCL 病因不清，有学者认为与EB 病毒（EBV）感染和免疫缺陷有关[2]。Santucci 发现其发生与伯氏螺旋体的感染有关[3]，但Kodama 等[4]则认为并无明显关联。故提示临床遇到本病患者应完善EBV 抗体等感染指标，以明确其发病病因是否与EBV 等感染相关，该患者未完善相关指标，无法确定患者发病是否与EBV 感染有关。

皮肤DLBCL 患者因皮肤病变最易察觉，故多先就诊皮肤科。加之皮损形态无特异性，故易误诊。如遇皮肤结节、肿块、溃疡或不典型皮损，特别是皮疹久治不愈，伴有发热、淋巴结肿大及肝脾肿大的患者，应进行全面体格检查，及时行皮肤活体组织检查并行免疫组化检查明确诊断。本例患者以浸润性暗红色斑为首发表现，后右下肢皮肤红肿皮损呈急性蜂窝织炎样损害极易误诊。早期外院予以头孢类抗生素治疗疗效欠佳，病情进展肿胀加重。发现皮疹3 个月入院，影像学检查发现全身多处淋巴结肿大，符合淋巴瘤广泛浸润，腹股沟淋巴结活检考虑B 细胞来源淋巴瘤。皮损组织病理结合临床诊断为DLBCL。本例患者在发现DLBCL 累及皮肤后6个月内发现累及淋巴结[5]，故分类上应属于继发性皮肤DLBCL Ⅳ期。继发性皮肤DLBCL 比较罕见，国内报道病例较少且多为原发性。二者虽然组织学表现和皮损形态相似，其预后却不同[6]，继发性进展迅速，发现时往往已处于AnnArbor 分期Ⅳ期，故预后较差[7]。因此治疗方案也不同，应仔细加以鉴别。有条件的应完善骨髓穿刺和活体组织检查辅助诊断。同时完善影像学检查如CT 平扫或增强，还可以选择正电子发射断层成像（PET）CT 检查，以明确淋巴结和结外系统情况。本例患者家属考虑高龄及风险拒绝骨髓穿刺检查。

皮肤DLBCL 病理表现为淋巴瘤细胞弥漫浸润，通常累及皮下组织，多不累及表皮，肿瘤细胞为中心母细胞和免疫母细胞，核分裂象易见，在血管周围可见散在少量反应性T 细胞[8]。典型免疫表型是：CD20（+）、CD3（-）。不仅是分期，DLBCL 的分型也影响预后判断。根据2016 版世界卫生组织（WHO）分类DLBCL 分为3 大类型[9]：非特殊型DLBCL 包括生发中心B 细胞型（GCB）、活化B 细胞型（ABC）等；其他亚型DLBCL 包括原发性皮肤DLBCL-腿型和老年人EBV 阳性DLBCL 等；其他DLBCL。目前最为常用的是Hans 模型分类，通过检测生发中心B细胞标志（CD10、Bcl-6）和非生发中心B 细胞标志[干扰素调节因子-4/多发性骨髓瘤癌基因-1（IRF-4/MUM-1）]将DLBCL 分为GCB 亚型和非GCB 亚型。当CD10（+）为GCB 亚型；当CD10（-）且Bcl-6（-）时为非GCB 亚型；若CD10（-）、Bcl-6（+）时则需检测MUM-1，如果MUM-1（+）则为非GCB 亚型，反之为GCB 亚型。GCB 亚型预后较非GCB 好[10]，通常Ki-67 高表达，提示增生快，预后不良[11]。本例患者组织病理典型，免疫组化示：CD20（+）、CD3（局灶+）、CD10 阳性，结合临床诊断为DLBCL，非特殊型，根据Hans 分类为GCB 亚型，Ki-67 阳性率80%提示可能预后不良。

继发性皮肤DLBCL 皮疹形态无特异性，易误诊漏诊，临床上需与蜂窝织炎、湿疹、痒疹、慢性丹毒、慢性皮炎的患者鉴别，还要注意鉴别皮肤转移癌、恶性黑素瘤及淋巴瘤样丘疹病[12]。鉴别诊断需要综合临床、影像、皮损病理检查及免疫组化检查、骨髓穿刺或骨髓活检检查。本例患者发生在腿部需鉴别原发性皮肤DLBCL-腿型，发现累及皮肤后6 个月内无其他器官及淋巴结受累，病理特点为表皮内可见弥漫的中心母细胞和免疫母细胞且其瘤细胞高度表达Bcl-6，故排除。

本病治疗原则同DLBCL，初治标准治疗是利妥昔单抗联合化疗方案，大约60%～70%的患者治愈。然而30%～40%的患者对标准治疗反应不佳，且标准治疗失败的患者很少有好的治疗选择，过去十年DLBCL 治疗取得许多进展，包括新的靶向治疗药物、异基因干细胞移植等[13]。Senff 等[14]对27 例皮肤DLBCL 患者回顾性分析发现，局部放疗安全有效，完全缓解率达到93%。本例患者初治，年龄>80 岁，无心功能不全，建议R-miniCHOP 方案，但考虑患者高龄，无法耐受化疗，故行局部姑息性放疗，病情曾好转，但反复，家属最终放弃治疗。本例患者长期卧床，淋巴瘤国际预后指数（IPI）评分3 分，中高危，5 年生存率<43%。

相较原发性，继发性皮肤DLBCL 一般还合并其他多器官受侵，常已达Ⅳ期，IPI 评分高，预后不佳。继发性淋巴瘤的临床表现不典型，病理改变无特征性，且较为罕见，极易误诊、误治，需要提高对本病的认识及鉴别能力。一旦确诊应立即治疗，以提高生存率。