郭韫懿，周银华，赵肖庆，潘萌，孙忠辉，褚美琴

（1.上海奉贤区皮肤病防治所，上海 201408；2.上海交通大学医学院附属瑞金医院，上海 200025）

免疫球蛋白G4 相关疾病（IgG4-related disease，IgG4-RD）是新近报道的临床类别，其特征是循环中IgG4 水平高，组织内有IgG4 阳性浆细胞浸润。IgG4-RD 表现为累及胰腺、唾液腺和泪腺等多个器官的独特纤维炎性改变。IgG4-RD 几乎在每个器官系统都有报道，但单纯累及皮肤较少。笔者报道1例罕见的IgG4 相关皮肤病，包括临床诊断以及治疗过程，现总结如下。

1 临床资料

患者男，57 岁，2019 年11 月16 日因左下颌斑丘疹约半年来我院就诊。患者半年前无明显诱因下，左下颌皮下出现1 枚蚕豆大小硬结，质地稍硬、活动一般，无明显压痛。发病后患者于不同医院就诊，处理后皮损未缓解。期间查皮肤真菌阴性；行皮肤病理提示：部分区域见稍多嗜酸性粒细胞、浆细胞及少数中性粒细胞。患者曾于25 年前因下颌淋巴结肿大而至某三甲医院就诊，行2 次手术切除，外院诊断为淋巴细胞增生症（未见具体病理结果）。病程中患者一般情况尚可，无明显发热、咳嗽、胸痛、乏力等不适，体质量无明显下降，有高血压病史10 年。体格检查：系统体检未见明显异常。皮肤科检查：左下颌部可见直径约7 cm 大小的肥厚性斑块，呈橘皮样外观，表面少许抓痕，形状不规则，边界欠清见图1a。

图1 患者治疗前后照片

患者入我院门诊后转至瑞金医院皮肤科，收治入院。实验室检查：血清IgG4：6.93 g/L（参考值：0.03～2.00 g/L）；血尿常规、外周血异常细胞、红细胞沉降率、肝肾功能、电解质、血糖、血脂、补体、免疫球蛋白（Ig）、抗链球菌溶血素O（ASO），C 反应蛋白（CRP）、病毒性肝炎血清标志物检查、自身抗体检查、血M 蛋白、尿M 蛋白、梅毒、呼吸道病原体感染九联、呼吸道病原体感染九联+病毒全套、循环免疫复合物、肿瘤标记物均未见异常；口腔真菌及细菌培养（-）；活检组织涂片：抗酸杆菌（-）、细胞流式检查未见明显异常；T 细胞受体（TCR）基因重排（-）。相关辅助检查：淋巴结彩色多普勒超声检查示左侧颌下及双侧腮腺内淋巴结肿大，余全身淋巴结未见肿大。胸部电子计算机断层扫描（CT）薄层平扫示两肺上叶局限性肺气肿。上腹部CT 平扫示左肾盂小结石待排；腹腔内，腹膜后少量小结节影；腹主动脉点、弧状钙化。彩色多普勒超声检查示脂肪肝，胆囊胰脾肾腹膜后未见明显异常。心脏超声心动图检查未见明显异常。胃镜活检示胃窦轻度、慢性萎缩性胃炎，轻度肠化，幽门螺杆菌（HP，-）。左侧下颌下腺淋巴结粗针穿刺组织病理+免疫荧光检查示滤泡区CD20（+），CD79a（+），lgD（欠理想），CyclinD1（-）；滤泡间区CD3（+），CD5（+），Bcl-2（+），MUM-1（-），Ki67（约5%+）；生发中心CD10（+），Bcl-6（+）；FDC网CD23（+），CD21（+）；少数浆细胞IgG（+），IgG4（少数+），CD138（+）；EB 病毒（EBV）原位杂交EBER（-），结合HE 染色形态和免疫组化标记结果，符合淋巴组织反应性增生。皮肤组织病理学检查示表皮基本正常，真皮浅、深层血管周围片状致密淋巴细胞、浆细胞、组织细胞及少量嗜酸性细胞浸润，见图2。

图2 皮损病理图片

免疫组化检查示浆细胞：IgG（+）见图3a，IgG4（+）见图3b；CD138（+），CD38（+），CD79α（+），Kappa（+）见图3c，Lambda（+）见图3d。EBV 原位杂交示EBER（-）。

图3 皮损病理图片（免疫组化染色×20）

诊断：IgG4 相关皮肤病；假性淋巴瘤型。

治疗：予以口服沙利度胺100 mg/d 及艾洛松外用止痒。患者坚持用药5 个月后皮损基本愈合见图1b，故自行停药，3 个月后原下颌部又出现多发的红斑、丘疹、结节，表面凹凸不平。查血尿常规、红细胞沉降率（ESR）、肝肾功能、CRP、抗可溶性抗原（ENA）、抗核抗体（ANA）正常，血清IgG4：3.36 g/L。故仍予以沙利度胺100 mg/d 口服，并嘱其随访。

2 讨论

IgG4-RD 是近期被认识的一种系统性疾病。该病发病机制尚不明确，以外周循环中高滴度的IgG4及组织中有IgG4 阳性的浆细胞浸润为特点，可以累及多种组织和器官，最常见的受累器官为胰腺、唾液腺和泪腺，此外还可累及胆管、肺、乳腺、后腹膜、垂体、前列腺、肝脏和动脉。2003 年，Kamisawa 等[1]在研究自身免疫性胰腺炎免疫组化时，首次提出IgG4 相关性疾病这一临床病理实体概念，2011 年Umehara 等[2]将诊断标准定为：①临床上有单一或多脏器的弥漫性或局部肿大、肿块形成、结节、肥厚表现；②血清IgG4>1.35 g/L；③组织病理有明显的淋巴细胞、浆细胞浸润、伴有纤维化、阻塞性静脉炎、嗜酸性粒细胞浸润；IgG4/IgG 阳性比在0.4 以上，且IgG4+细胞数>10 个/HP。

IgG4 相关皮肤病报道不多，2009 年，Sato 等[3]首次报道了IgG4-RD 患者的皮肤损害，其临床表现常类似恶性肿瘤、淋巴瘤、感染及炎症性疾病的皮肤损害。IgG4 相关皮肤病可以因为皮肤中浆细胞浸润原发引起，也可以是IgG4 介导的炎性反应引起的继发改变，具体机制不明[4]。2014 年，Tokura 等[5]将由于IgG4+浆细胞浸润引起的皮损分为原发性皮疹和继发性皮疹2 大类，共有7 型，其中原发性皮疹为形成斑块、结节或肿瘤（1～3 型），继发性皮疹为4～7型。原发性皮疹的诊断标准为组织中大量浆细胞和淋巴细胞浸润，IgG4+/IgG+浆细胞>0.4，IgG4+浆细胞数>10 个/HP。继发性皮疹的诊断标准为浆细胞浸润，IgG4+/IgG+浆细胞>0.4，或有血管周围的IgG4 沉积。原发性皮疹（1～3 型）包括皮肤浆细胞增多症、假性淋巴瘤和血管淋巴样增生伴嗜酸性粒细胞增多、淋巴细胞性泪腺涎腺慢性肿大（Mikulicz disease，Mikulicz 病）。继发性皮疹（4～7 型）包括银屑病样斑块、非特异性斑丘疹和红斑、高球蛋白血症性紫癜（双下肢不对称的可触及的紫癜性病变）和荨麻疹性血管炎（伴有紫癜）、末端指关节缺血（雷诺现象和指坏疽）。刘佳玮等[6]对IgG4 相关皮肤病的原发性皮疹和继发性皮疹有很好的描述，本文不再详述。

本例患者依据IgG4-RD 和IgG4 相关皮肤病诊断标准、以及IgG4 相关皮肤病分型描述，符合IgG4相关皮肤病的2 型：假性淋巴瘤型[5]。该型中，假性淋巴瘤和血管淋巴样增生伴嗜酸性粒细胞增多皮损常发生于下颌部、面颊和耳周，常为肤色的斑块和丘疹；组织病理表现为主要由B 细胞构成的淋巴细胞和浆细胞浸润，淋巴细胞非单克隆性增生，TCR基因重排（-）；同时，浸润的浆细胞比例符合IgG4-RD 皮肤受累的诊断标准。

本例患者血清IgG4：6.93 g/L；免疫组化示浆细胞：IgG（+），IgG4（+）。图3 免疫组化照片中显示浅、深层血管周围有相对少量的IgG+，IgG4+细胞，符合IgG4+浆细胞数>10 个/HP，IgG4/IgG>0.4。照片中IgG的染色背景比较强，要注意只有那些深染为深褐色的才是真正阳性的细胞。皮肤病理HE 染色示真皮浅、深层血管周围片状致密淋巴细胞、浆细胞、组织细胞及少量嗜酸性细胞浸润。然而，图2 照片中未显示明显胶原纤维化。关于IgG4-RD 中的纤维化，Ingen-Housz-Oro 等[7]和Deshpande 等[8]认为，各个不同脏器IgG4-RD 的诊断标准不尽相同；IgG4-RD 的组织学诊断纤维化确实占主导地位，很多IgG4 增生性疾病有胶原硬化，比如腹膜后纤维化和Mikulicz 病；但也有某些脏器纤维化并不明显，比如唾液腺和淋巴结。目前报道尚不多，对于是否要将纤维化纳入诊断必须标准尚有争议[9-11]。此外，病理上是否有明显胶原化与病程、取材时机及部位有关。病程早期常无明显纤维化，如果取材新发皮疹，也会是以炎性细胞浸润为主，胶原增生常不显著。故本例患者可诊断为IgG4 相关皮肤病。患者TCR基因重排（-），重排的结果排除了鉴别诊断：淋巴母细胞瘤。对于皮肤B 细胞淋巴瘤，通常需要做重链的重排，由于患者免疫组化示Kappa（+）及lambda（+），显示Kappa 和lambda 没有限制性表达，因此可排除此诊断。仅有皮损反复发作，而无系统损害的IgG4-RD 非常罕见。近期有与本例患者类似的报道是1 例21 岁日本患者[12]。16 岁时，左大腿前部肿块手术切除，病理诊断为皮肤淋巴样增生，5 年后双侧大腿同时出现类似肿块，最后经病理和免疫组化同样诊断为IgG4 相关皮肤病：假性淋巴瘤型。本例患者皮损是左下颌部呈橘皮样外观的大块肥厚性斑块、既往病史诊断为淋巴细胞增生症，而且影像学检查（B 超、CT）示除左侧颌下及双侧腮腺内淋巴结肿大，余全身淋巴结未见肿大。故本例患者可进一步诊断为IgG4 相关皮肤病：假性淋巴瘤型。

IgG4-RD 的治疗尚无统一的标准，目前认为IgG4-RD 对激素治疗反应良好，但长期激素治疗不良反应多，且停药后易复发。沙利度胺是一种谷氨酸衍生物，其有抗炎、免疫调节和抗血管生成作用，在一些难治性皮肤病中也得到证实[13]，比如白塞病、皮肤结节病和淋巴细胞浸润症等。全身性IgG4-RD 的系统治疗可予以皮质激素和免疫抑制剂（硫唑嘌呤和利妥昔单抗）；在损害局限但又难治或皮质类固醇依赖的病例中，也可以手术治疗肿瘤。在本病例中，由于其大小和位置，手术不是笔者首选治疗方法。据报道沙利度胺可有效治疗皮肤良性皮肤淋巴样增生，因其有抗炎和抗纤维化的特性。日本学者曾经用沙利度胺治疗2 例。1 例患者100 mg/d 有效，2 个月内皮损快速消退。但另1 例患者需要长期低剂量（50 mg/d）的维持治疗，而不能中断[14]。本例患者经100 mg/d 治疗后皮损消退，然而自行停药后又复发。目前仍100 mg/d 维持治疗，在随访中。