孙洁 钦志泉 卢丽琴 胡晓 周红英 朱秀明 洪誉鹏 李晓艺 杨胡娟 赵同伟

小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）发病率低但恶性程度很高[1]。约2/3患者在初诊时已处于广泛期[2]。目前广泛期SCLC患者治疗手段主要是以化疗为主的综合治疗模式，中位总生存期（overall survival，OS）为8～12个月左右[3]。临床中及时准确评估患者化疗疗效对后续方案制定有重要意义。实体瘤疗效评价标准1.1（response evaluation criteria in solid tumours，RECIST 1.1）是目前临床常用的实体瘤疗效评价体系[4]。该体系以影像学评估为主要评估方式，对于不可评价病灶如溶骨性骨转移、恶性浆膜腔积液、难以确定肿瘤范围如存在肺肿瘤邻近肺不张等的患者，疗效评估则存在缺陷。

近年来肿瘤标志物已广泛应用于肿瘤的早期诊断，其对肿瘤的疗效监测及预后预测也是目前研究的热点。研究发现胃泌素释放肽（gastrin-releasing peptide，GRP）可以促进SCLC生长、间接反映SCLC肿瘤负荷，但GRP在血液中非常不稳定，无法在临床中广泛应用[5]。胃泌素释放肽前体（progastrin-releasing peptide，ProGRP）在外周血中易于检测到，其水平高低可以反映GRP的表达水平[6]。有研究发现ProGRP可作为SCLC患者化疗疗效监测的首选标志物[7-11]，但是化疗前后ProGRP水平变化对化疗疗效的预测价值研究很少。本研究旨在探讨广泛期SCLC患者2周期一线化疗前后ProGRP水平变化率与疗效的关系，并分析其对化疗疗效的预测价值。

1 对象和方法

1.1 对象 收集2016年4月1日至2021年6月30日在浙江省人民医院治疗的广泛期SCLC患者68例，其中男63例，女5例；年龄43～82（64.09±8.13）岁；接受依托泊苷+顺铂（EP）方案一线化疗55例，依托泊苷+卡铂（EC）方案12例，伊立替康+顺铂（IP）方案1例。纳入标准：（1）经组织病理学或细胞学诊断明确的广泛期SCLC；（2）既往未曾行抗肿瘤治疗；（3）接受含铂一线化疗方案化疗2周期及以上；（4）临床资料完整且未失访。排除标准：（1）化疗未达到2周期；（2）病例资料不完整或失访；（3）出现脑转移；（4）患其他影响ProGRP数值的疾病如慢性肾衰竭等。本研究经浙江省人民医院医学伦理委员会审批通过，所有患者均签署知情同意书。

1.2 检测方法及分析指标 收集患者化疗前1周内、化疗第3周期前1周内的血液标本并分离血清，采用罗氏公司Cobas e602全自动电化学发光免疫分析仪检测血清ProGRP水平。本研究规定ProGRP水平变化率=（2周期化疗后血清ProGRP水平-化疗前血清ProGRP水平）/化疗前血清ProGRP水平×100%。收集患者性别、年龄、体重变化、吸烟情况、美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）体力状况（performance status，PS）评分、化疗方案及ProGRP水平变化率等指标用于分析其对疗效的预测价值。

1.3 疗效评价 采用RECIST 1.1评价体系评价疗效，疗效分为完全缓解（complete response，CR）、部分缓解（partial response，PR）、稳定（stable disease，SD）及进展（progressive disease，PD），其中CR+PR+SD=疾病控制（disease control，DC）[4]。 客 观 缓 解 率（objective response rate，ORR）为CR和PR患者所占比例；疾病控制率（disease control rate，DCR）为CR、PR和SD患者所占比例。化疗前1周内、化疗第3周期前1周内分别进行影像学检查来评价一线化疗后的疗效，并根据疗效将患者分为DC组和PD组。

1.4 统计学处理 采用SAS 9.0统计软件。符合正态分布的计量资料以表示；不符合正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。应用广义线性模型和线性趋势检验分析ProGRP水平变化率与患者疗效之间的关系，采用ROC曲线评估血清ProGRP水平变化率预测患者化疗疗效的效能。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 疗效评价 68例患者经2周期化疗后，疗效评价为PD 11例，SD 12例，PR 45例，ORR为66.2%，DCR为83.8%。2周期化疗后DC组57例，PD组11例。

2.2 DC组和PD组患者临床特征比较 PD组患者ProGRP水平变化率明显高于DC组，男性比例低于DC组，差异均有统计学意义（均P＜0.05）；而两组患者年龄、吸烟情况、体重下降、ECOG PS评分和化疗方案比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表1。PD组的ProGRP水平变化率明显高于DC组（P＜0.05），见图1。

图1 DC组和PD组患者血清ProGRP水平变化率比较

表1 DC组和PD组患者临床特征比较

2.3 血清ProGRP水平变化率与一线化疗疗效的关系 根据患者ProGRP水平变化率的中位值将患者分为ProGRP水平变化率小于分界值（-59.2%）组和ProGRP水平变化率大于分界值组。ProGRP水平变化率小于分界值组有1例PD患者，ProGRP水平变化率大于分界值组有10例PD患者，这些患者化疗疗效很差，在用药的过程中，病情继续表现为PD。在调整性别混杂因素后，发现血清ProGRP水平变化率与患者的化疗疗效PD呈正相关。ProGRP水平变化率越高，化疗疗效越差（OR=13.13，95%CI：2.85～60.47，P＜0.01），见表2。血清ProGRP水平变化率与化疗疗效之间的线性关系如图2所示，基于局部加权（loess法）回归模型可以看出ProGRP水平变化率与化疗疗效PD呈明显的正相关关系。

图2 血清ProGRP水平变化率与疗效PD的关系

表2 血清ProGRP水平变化率与一线化疗疗效的关系

2.4 血清ProGRP水平变化率预测患者化疗疗效的效能 ProGRP水平变化率预测患者化疗疗效的AUC为0.925，P＜0.01，见图3。预测化疗疗效的ProGRP水平变化率最佳阈值为18.07%，此时敏感度为0.818，特异度为0.983，阳性预测值为90.00%，阴性预测值为96.55%。

图3 ProGRP水平变化率预测患者化疗疗效的ROC曲线

3 讨论

近年来，广泛期SCLC一线治疗模式为以铂类为基础联合依托泊苷或伊立替康化疗，联合细胞程序性死亡-配体1（programmed cell death 1 ligand 1，PD-L1）免疫治疗可一定程度提高患者生存时间[12]。虽然60%～80%患者对一线化疗敏感，但大多数敏感患者也不可避免地在一线治疗后短时间内出现耐药而PD，并且一线治疗PD后的后线治疗效果有限，中位OS仅为4～5个月[13-14]，因此及时有效地评估患者的化疗疗效对于广泛期SCLC患者治疗方案的调整以及预后评估尤为重要。对于目前实体瘤疗效评价体系，RECIST 1.1版本有其存在的优势与不足，不足之处在于对暂时不适合影像学检查或病灶属于不可评价病灶体系的患者不适用，因此研究者致力于找到新的疗效评价方式可以有效预测患者的疗效以弥补现有体系的不足。既往研究发现，与局限期患者相比，广泛期SCLC患者的ProGRP水平明显升高（P＜0.05），对于诊断SCLC的灵敏度高达90.6%,提示ProGRP水平高低可能与SCLC患者肿瘤负荷及分期相关，ProGRP水平越高提示肿瘤可能更具侵袭性从而预后较差[8,15]。相关研究也提示ProGRP水平与患者疗效密切相关[10,16]，但是对于ProGRP治疗前后水平变化率对预测疗效价值的研究很少，值得进一步探讨。本研究发现血清ProGRP水平变化率与患者化疗疗效PD呈明显的正相关，对于预测患者化疗疗效具有较高的价值，这将为广泛期SCLC化疗后患者是否PD提供辅助评价依据。

本研究结果表明，ProGRP变化率和2周期化疗后疗效呈正相关，广义线性模型结果表明ProGRP变化率是化疗疗效的独立预测因子。本研究结果显示，2周期一线化疗后PD组患者血清ProGRP水平变化率明显高于DC组患者。相关SCLC化疗与ProGRP变化关系研究也有相同的结果[17-18]。Huang等[11]研究显示122例SCLC患者一线2周期化疗后疗效评价为客观反应（objective response，OR）或SD的患者ProGRP水平均较前明显下降，而PD组水平较前明显升高（均P＜0.05），提示ProGRP化疗前后水平变化对患者疗效监测具有潜在作用，但该研究未进一步采用ROC曲线明确ProGRP变化率评估疗效的阈值。本研究广义线性模型结果提示，广泛期SCLC患者血清ProGRP水平变化率是患者化疗疗效的独立预测因子，进一步线性趋势检验分析发现血清ProGRP水平变化率与患者疗效PD呈正相关。本研究结果提示，患者2周期化疗后ProGRP水平变化率越高病情PD的可能性越大。Du等[19]研究也发现SCLC的影像学疗效与ProGRP变化值有很强的相关性，研究显示PD组患者ProGRP水平较化疗前明显升高，化疗前后ProGRP水平变化可以预测患者化疗疗效。本研究及相关研究结果均显示ProGRP水平变化率是化疗疗效的独立预测因子，可以有效预测化疗后疗效，它可以为影像学疗效评估提供有效的辅助评价信息。

在分析ProGRP水平变化率对患者化疗疗效的预测价值中，确定一个临界值对临床工作的意义是非常重要的。本研究ProGRP水平变化率评估化疗疗效的AUC为0.925，ProGRP水平变化率最佳阈值为18.07%，与临床RECIST 1.1疗效评价标准比较，其阳性预测值为90.00%，阴性预测值为96.55%，结果提示ProGRP水平变化率对化疗疗效有很好的预测价值。本研究结果说明2周期一线化疗后，如患者的ProGRP水平变化率≥18.07%时，意味着患者疗效评价可能为PD，需要调整治疗方案，反之，则说明患者疗效评价为DC，仍可延续当前治疗方案。目前尚未见同类研究报道，既往的研究主要集中在研究ProGRP水平变化率预测影像学OR方面，结论和本研究相似。Li等[20]研究表明SCLC一线化疗后疗效OR的患者ProGRP水平在2个周期化疗后显著下降（P＜0.01），ProGRP水平变化率阈值为55.02%，其AUC为0.964。该研究与本研究ProGRP水平变化率可以预测患者疗效的结论是相似的，其ProGRP水平变化率阈值与本研究相差较大，原因可能和该研究评价ProGRP水平变化率预测疗效的终点是OR而本研究为PD有关。与该研究相比，本研究可为患者化疗后是否PD提供辅助诊断信息，因而具有更强的临床实用价值。

综上所述，广泛期SCLC患者ProGRP水平变化率可以有效预测患者化疗疗效，18.07%的变化率阈值可以帮助临床医师判断患者一线化疗2周期后是否出现影像学PD及后续是否需要调整治疗方案。当然，本研究是一项单中心回顾性研究，可纳入的符合条件患者人数较少，研究还存在一定局限性，未来需要开展前瞻性、多中心、大样本研究确定更精准的ProGRP水平变化率阈值，以便更好地在临床上应用。