斯琴 李晓华 马天啸

近年来非结核分枝杆菌(NTM)肺病呈快速增多趋势,其中NTM 肺病的发病率和患病率快速增长,约75%～94%表现为肺部病变,其中鸟分枝杆菌复合群(MAC)和脓肿分枝杆菌复合群(MABC)、堪萨斯分枝杆菌和蟾蜍分枝杆菌感染占NTM 肺病的70%～95%,由于其临床表现、胸部影像表现酷似结核病,且痰中可发现抗酸杆菌,经常被误诊为肺结核。许多国家的非结核分枝杆菌发病率甚至超过肺结核,肺结核抗结核治疗效果不佳的病例中,NTM 肺病占7.1%～32.0%。且其对抗菌药物具有高度耐药性。多种药物治疗时间长、不良反应、相互作用等,使NTM 肺病治疗复杂化,方案选择不合理、新药研发滞后和耐药等致疗效不理想。

1 非结核分枝杆菌

1.1 概述 NTM 系指除结核分枝杆菌复合群(包括结核、牛、非洲、田鼠、山羊、pinnipedii、suricattae 和mungi 分枝杆菌)和麻风分枝杆菌以外的一大类分枝杆菌的总称。随着高效液相色谱、聚合酶链反应限制性酶谱分析、16SrRNA 基因测序和DNA 同源性研究等新技术的发展,目前共发现鉴定出200 种NTM,其中140 种对人或动物致病,其他60 种具有潜在致病性。NTM 肺病是指人体感染了NTM,并引起相关组织、脏器的病变［1-3］。NTM 广泛存在于水、土壤、灰尘等自然环境中,人和某些动物均可感染。由于NTM 在自然界的分布受到温度和湿度等多种因素影响,NTM 的分布具有地域差异。鉴别NTM 感染和发病也很困难,不同的研究中NTM 感染的发生率和患病率有着显著的不同［1,2］。NTM 肺病增加的原因尚不清楚,可能与实验室培养技术与方法的改进、临床医生对NTM 肺病认识的提高、人口老龄化、免疫抑制人群增多、长期服用抗菌药物及免疫抑制药物、环境暴露的增加(如热水器的广泛使用以及与淋浴器气溶胶接触)以及存在人与人之间的传播等有一定的关系。NTM 肺病的发病与年龄关系密切,随着年龄的增高,发病率进一步上升,同时性别的分布也存在差异［4］,NTM 肺病的危险因素包括宿主因素、药物因素和环境因素。

1.2 发病机制 在NTM 感染开始时,中性粒细胞捕捉并杀灭大部分NTM,剩下的NTM 被巨噬细胞吞噬并在巨噬细胞内生长繁殖,在溶酶体酶的作用下部分NTM 被溶解,其抗原产物及其菌体成分被运送至局部的淋巴结,在此通过一系列途径激活多种效应细胞释放多种细胞因子,从而产生CD4+T 细胞等介导的免疫反应和迟发型变态反应。CD4+T 细胞主要分泌干扰素-γ(IFN-γ)和白细胞介素-12(IL-12)等,激活巨噬细胞杀灭NTM［1-3］；而自然杀伤细胞也可通过产生IFN-γ 在NTM 感染早期活化及增强机体的天然与获得性免疫反应中起重要作用［5］。

1.3 病理变化 NTM 肺病组织学分为4 型：纤维空洞或类结核型、支气管扩张型、结节型和其他类型(包括肺纤维化、肺气肿、肺不张等)［2,3］。NTM 肺病的病理组织所见一般包括以淋巴细胞、巨噬细胞浸润和干酪样坏死为主的渗出性反应,以类上皮细胞、朗格汉斯细胞性肉芽肿形成为主的增殖性反应以及浸润相关细胞消退伴有肉芽肿相关细胞萎缩和胶原纤维增生为主的硬化性反应等3 种组织病理变化。

2 诊断及鉴别诊断

NTM 肺病是慢性病,可发生于任何年龄,女性患病率明显高于男性,老年居多,尤其是绝经期妇女较为常见［4-6］。大多数患者肺部已患有基础疾病,如慢性阻塞性肺疾病、支气管扩张症、囊性肺纤维化、肺尘埃沉着症、肺结核病、肺气肿以及肺泡蛋白沉着症等,部分患者原有脊柱侧弯、漏斗胸以及二尖瓣脱垂等,还有可发生在器官移植术后及机械通气的患者［7-9］。NTM 肺病的临床表现差异较大,可以长期无明显症状,或仅有咳嗽、咳痰等症状；有些患者病情进展较快,出现咳嗽、咳痰、咯血、胸痛、胸闷、气喘、盗汗、低热、乏力、消瘦及萎靡不振等。多数发病缓慢,常表现为慢性肺部疾病的恶化；亦可急性起病［9］。

NTM 肺病的影像学表现多种多样,且缺乏特异性；影像学主要有2 种类型：纤维空洞型和结节性支气管扩张型,但两者的表现可相互重叠。X 线胸片表现以片状炎性阴影、单发或多发薄壁空洞、纤维硬结灶、轨道征、蜂窝状阴影等多见,球形病变、胸膜渗出、心包积液等相对少见。病变多累及双肺上叶尖段和前段、右肺中叶及左肺舌叶。胸部CT 尤其是高分辨率CT 可清楚显示NTM 肺病的肺部、支气管、胸膜、淋巴结等病灶。NTM 肺病的CT 多表现为结节影、斑片及小斑片样实变影、空洞影、支气管扩张影、树芽征、磨玻璃影、线状及纤维条索影、肺气肿、肺体积缩小等,胸膜肥厚粘连、心包受累、纵隔淋巴结肿大少见,且通常多种病变形态混杂存在［8］。

排除其他肺部疾病后,在确保标本无外源性污染的前提下,符合以下条件之一者可诊断为NTM 肺病：①两份分开送检的痰标本NTM 培养阳性并鉴定为同一致病菌,和(或)NTM 分子生物学检测均为同一致病菌；②支气管冲洗液或支气管肺泡灌洗液NTM 培养和(或)分子生物学检测1 次阳性；③经支气管镜或其他途径肺活组织检查发现分枝杆菌病组织病理学特征性改变(肉芽肿性炎症或抗酸染色阳性),并且NTM培养和(或)分子生物学检测阳性；④经支气管镜或其他途径肺活组织检查发现分枝杆菌病组织病理学特征性改变(肉芽肿性炎症或抗酸染色阳性),并且1 次及以上的痰标本、支气管冲洗液或支气管肺泡灌洗液中NTM 培养和(或)分子生物学检测阳性。在无菌种鉴定结果的情况下,NTM 肺病可长期被误诊,临床应高度警惕。

3 NTM 治疗

3.1 治疗原则 由于大多数NTM 对常用的抗分枝杆菌药物耐药,考虑到其临床治疗效果多不确切以及治疗所需费用和药物不良反应,临床医生在决定是否治疗时应权衡利弊、综合判断。确诊的NTM 肺病需要进行抗分枝杆菌治疗,尤其是痰抗酸染色阳性和(或)影像学有空洞的NTM 肺病。由于NTM 的耐药模式因菌种不同而有所差异,所以治疗前的分枝杆菌菌种鉴定和药敏试验结果十分重要。尽管药敏试验结果与临床疗效的相关性目前尚难以确定,但对于已经明确的相关性,如大环内酯类和阿米卡星耐药与MAC 病和脓肿分枝杆菌病疗效相关性、利福平耐药与堪萨斯分枝杆菌病疗效相关性,在制定NTM 肺病化疗方案时应根据这些药物的药敏试验结果选用药物。不同NTM 肺病的用药种类和疗程有所不同。不建议对疑似NTM 肺病进行试验性治疗。对NTM 肺病患者应谨慎采用外科手术治疗。需对所有纳入NTM 肺病治疗的患者积极开展药物安全性监测和管理,及时发现、处理抗NTM 药物的不良反应。

3.2 药物治疗 目前已知链霉素、阿米卡星、氟喹诺酮类和四环素对慢生长分枝杆菌和快生长分枝杆菌的部分菌株有效。虽然乙胺丁醇是最有效的抗NTM 药物,但其耐药率较高,约位42%),而耐多药NTM(可对5 种或以上耐药)的出现使治疗更加复杂化。因此,英国胸科学会指南建议,对不同种类NTM 应使用不同的药物组合方案,如利福平、乙胺丁醇和新型大环内酯类(或阿奇霉素)治疗MAC 和堪萨斯分枝杆菌肺病,阿米卡星、替加环素、亚胺培南和大环内酯类治疗脓肿分枝杆菌肺病。但应注意,MABC 感染对抗生素耐药程度较高,治疗效果比耐多药结核病更差,但与治疗广泛耐药结核病效果相当［10］。

近年来出现了多种治疗NTM 肺病的不同作用机制和改变用药途径的新药,如氟喹诺酮类、恶唑烷酮类、氨基糖苷类、乙二胺类、新型四环素类、氯法齐明及其吸入制剂的开发,这些药物为NTM 肺病治疗方案的选择提供了可能。目前的研究结果显示,莫西沙星、大环内酯类、替加环素、贝达喹啉及氯法齐明、阿米卡星、环丙沙星和ALIS 等联合吸入疗法疗效和耐受性较好。但已上市的药物,如莫西沙星、新型大环内酯类、贝达喹啉、利奈唑胺、氯法齐明、替加环素等对NTM 的不同菌种均具有较好的抗菌活性,但由于NTM肺病疗程长,治疗药物均为广谱抗生素,且常采用多药联用,因患者抵抗力低等原因,易诱发二重感染,因此,在治疗过程中应密切监测患者情况,提前预防及进行相应的对症处理。需大量对新药的联合治疗新方案进行缩短疗程、扩大样本量和扩大适应证的多中心前瞻性随机对照研究,对药物的疗效、不良反应进行更深入的探讨。

此外,增强免疫功能可能是除药物治疗外的重要辅助治疗方法,干扰素在NTM 肺病免疫治疗中的应用已经取得了较好的效果。有研究发现,NTM 肺病患者血清维生素A 和维生素E 水平显著降低,且维生素A 缺乏的NTM 肺病患者感染风险增加11 倍［11］,血清硒和锌也显著降低［12］,表明维生素和微量元素缺乏与NTM 感染有相关性,提示营养支持可能发挥一定的治疗作用,值得进一步深入研究。

4 小结

虽然NTM 肺病被认为是一种罕见的疾病,越来越多的NTM 在临床实践中被鉴定。NTM 肺病的治疗存在许多不确定性,包括其流行病学、诊断、治疗和预防。治疗方案向基于指南的治疗转变是迫切需要的。改进和扩大基于指南的治疗选择信息可能会导致更有效的治疗选择,并有助于避免疾病的快速进展。因此,适当的基于指南的NTM 肺病治疗既可以降低死亡率,也可以降低成本。由于NTM 肺病的复杂性质和多学科护理的需求,提供基于指导的最佳护理所需的资源增加可能是具有挑战性的。