林怡如 刘林林 丁国锋

滨州医学院附属医院感染性疾病科，山东滨州 256600

器官移植在近年得到了快速发展，我国器官移植数量已经成为仅次于美国的第二大国[1]。 器官移植面临的巨大难题仍然是供体器官的严重短缺。相关报道称，若供体器官来自于乙肝表面抗原（hepatitis B surface antigen，HBsAg）阳性的患者，则受者在接受器官移植后，极有可能出现乙肝病毒（hepatitis B virus，HBV）感染，因此临床对于HBV 感染者是否可以作为器官移植供体的意见不一致[2]。有研究认为，将乙肝阳性患者的供体器官移植给相应的血清学阳性的受者或乙肝抗体阳性的受者，术后给予规律的免疫抑制剂以及长期抗病毒等对症治疗，在短期内是安全且有效的[3]，但HBV 感染对于器官移植患者预后的影响，被认为是增加受者死亡率的重要因素之一[4]。研究发现，原发性肝癌的主要病因为HBV 感染， 且肝癌的发生发展与HBV 病毒载量高度相关， 尤其是与乙型肝炎病毒的复制密切相关[5]。本文对接受HBV 携带供体肾脏患者移植术后出现原发性肝癌并死亡的案例进行回顾性分析、讨论，旨在为临床医师对于该种类器官移植术后的诊治提供参考依据。

1 病历资料

患者刘某，男，50 岁，2010年因肾功能衰竭于山东省济南市某医院行右侧肾脏移植手术，供体肾脏来源于肝脏功能正常的HBV 携带患者（刘某及家属均知情同意）。 手术过程顺利，术中输血情况不详。 术后患者坚持口服西罗莫司片（商品名：雷帕鸣，Pfizer Ireland Pharmaceuticals）1 mg，1 次/d，1 片/次，抗排异治疗，恢复良好，肾功能正常，生活质量较好。 患者定期泌尿外科门诊、肾内科门诊随诊。

2019年10月，患者因“腹痛、腹胀15 d，背部疼痛伴发热4 d”入住滨州医学院附属医院肝胆外科，完善相关辅助检查，结果显示如下。 血常规：血红蛋白91 g/L（参考范围为110～160 g/L）；生化：谷草转氨酶86.6 U/L（参考范围为15～40 U/L）；谷丙转氨酶36.5 U/L（参考范围为9～50 U/L）；白蛋白38.4 g/L（参考范围为40～55 g/L）；肌酐211.8 μmol/L（参考范围为0～135 μmol/L）；尿酸506.8 μmol/L（参考范围为208～428 μmol/L）；尿素氮11.31 mmol/L（参考范围为3.1～9.5 mmol/L）；甲胎蛋白（alpha fetal protein，AFP）稀释到顶值69 696 ng/ml；余实验室检查未见明显异常。肝胆胰脾肾彩超检查，结果提示：肝内及肝门区多发实性占位；右肾术后；左肾弥漫性病变。 上腹部增强CT检查，结果提示：肝胃间隙见团块状软组织密度影，大小约12.8 cm×7.8 cm×12.9 cm，边界清，局部于肝门结构分界不清，内密度不均、见斑片状高/低密度影，不均匀强化，内部可见肝动脉供血，门静脉左支可见充盈缺损。 考虑为肝脏来源恶性肿瘤，原发性肝癌可能并门静脉左支癌栓形成。 向患者及家属详细交代病情，为明确患者肝脏病变性质，建议行肝脏穿刺活检术，患者家属充分知情并拒绝进一步检查。 并分别于2019年10月及11月， 在局麻下行肝动脉化疗药物灌注栓塞术，造影结果显示：肠系膜上动脉增粗，远端分支显影可，脾动脉明显增粗、迂曲，肝总动脉较细，肝左、右叶见多处类片状肿瘤染色影，以肝左叶为著，中路分别由肝左、右动脉分支供血，供血动脉纤细且迂曲紊乱，经肝管进微导管超选肿瘤供血动脉，造影证实位置准确后，经微导管缓慢漂注注射用盐酸吡柔比星（海正辉瑞制药有限公司，生产批号：16039711）10 mg×6 支、注射用洛铂（海南长安国际制药有限公司，生产批号：20160909）50 mg 与碘化油注射液（上海旭东海普药业有限公司， 生产批号：130601）10 mg的乳化剂约5 ml，碘化油沉积良好，再次造影结果显示肿瘤染色消失，栓塞满意。 手术顺利，术后给予患者护肝、抗肿瘤及对症支持治疗，恢复尚可。 复查生化：谷草转氨酶27.7 U/L；谷丙转氨酶18.1 U/L；白蛋白38 g/L；肌酐365.9 μmol/L；尿酸780.1 μmol/L；尿素氮24.2 mmol/L；AFP 稀释到顶值6791 ng/ml。 患者经对症治疗好转后出院。

2020年2月，患者因“咳嗽、咳痰1月余，发热1 d”入住滨州医学院附属医院感染性疾病科，体温最高为38℃，完善相关辅助检查，血常规：血红蛋白47 g/L；生化：肌酐246.7 μmol/L；肿瘤标记物检查：AFP＞1210 ng/ml，高灵敏度HBV 93 U/ml（参考范围为0～20 U/ml）；余指标未见明显异常。反复追问患者及家属，肾移植术后曾口服抗HBV 药物恩替卡韦分散片（南京正大天晴制药有限公司，生产批号：081212）0.5 mg，1次/d，1 片/次，治疗2年左右，因肝功能未见明显异常，未定期复查乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸（hepatitis B virus DNA，HBV-DNA）载量，曾接诊医师也未强调口服抗HBV 药物治疗的必要性， 因此患者未遵医嘱服药，并自行停药。 住院期间给予抗感染、抗HBV（恩替卡韦分散片0.5 mg，qd，空腹口服）、输注去白细胞悬浮红细胞改善贫血状态、纠正电解质紊乱等对症支持治疗后好转出院。

2020年3月，患者因“意识丧失、呕血、黑便5 h“再次入住滨州医学院附属医院消化内科， 自述呕血1 次，为暗红色，量约500 ml，含有血块。黑便1 次，为柏油样便，量约800 g，完善相关辅助检查，血常规：血红蛋白55 g/L；生化：肌酐168.3 μmol/L；AFP＞1210 ng/ml，高灵敏度HBV 356 U/ml；余检查未见明显异常。 入院后患者再次出现呕血1 次，颜色及性质大致同前，并出现血压下降、意识不清，住院期间给予输血、抗凝、补液等对症支持治疗，后患者突发失血性休克，抢救无效死亡，结合患者病史，考虑死亡原因为食管胃底静脉曲张破裂出血导致上消化道出血。

2 讨论

本案例特点如下：肾功能衰竭患者，肾脏移植手术成功， 接受的供体器官来自于既往有HBV 感染的脑死亡患者， 移植术后10年确诊原发性肝癌并肝内多发转移，最终死于上消化道出血，追踪患者术后随访检查结果发现历次复查主要为肾脏功能相关检查，并未对AFP、HBV-DNA 定量以及肝脏影像学检查进行追踪、随访。

肾移植术后患者发生恶性肿瘤的概率约为2.2%[6]，较一般人群高出2～10 倍， 其中最常见的为泌尿系统肿瘤以及消化系统肿瘤[7]。导致器官移植术后HBV 新发感染或再次感染主要与以下因素相关：①器官移植术后免疫抑制剂的使用；②移植术中输注携带HBV血液；③供体器官本身携带HBV；④受者体内残存HBV 从而导致HBV 再感染[8]。 且研究表明，器官移植术后肿瘤的发生是导致受者最终死亡的重要原因[9]。如果器官移植的受者既往感染HBV 或者供体为HBV 感染者，在器官移植术后再次感染HBV 的概率将增高[10]。 因此推断，上述病例中患者在肾脏移植后发生原发性肝癌， 与既往HBV 感染的供体肾脏密切相关。 曾有文献记载8 例接受器官移植患者，在术前均携带有乙型肝炎病毒， 在移植术后10年随访时间内，均并发原发性肝癌[11]，由此可见，HBV 感染为器官移植术后并发原发性肝癌的高危因素， 因此， 接受HBsAg 阳性供体肝脏器官移植后，均必须接受规律的抗HBV 治疗[12]，但查阅相关指南后发现，对于健康个体， 在接受HBsAg 阳性供体器官移植术后是否必须规律抗病毒治疗以及是否需要严密监测HBV-DNA病毒载量， 并没有明确要求。 并且健康个体在接受HBV 携带者器官移植后原发性肝癌的发生情况不详，无相关报道。

研究表明，接受HBV 携带者的肝脏移植时，HBV的传播风险最高，非肝脏器官（如肾脏等）的HBV 传播风险显著降低[13]。 乙型肝炎是肝脏感染HBV 后引起的肝细胞的炎症、坏死，HBV 血清学检测是临床上用来筛查、确诊乙肝的重要方式[14]。 但本案例中接受肾脏器官移植患者在移植术后未坚持进行抗HBV 治疗， 随访时未进行HBV-DNA 病毒定量以及肝脏影像学检查，无法明确患者HBV 感染详情，因此不能明确患者是否因为肾脏移植所致乙肝再发最终导致肝癌。 结合患者病史，少数情况下该患者不排除因术中输血或者肾脏移植前血液透析（我国通过血液透析维持生命的患者，乙型肝炎病毒的感染率高达77.5%，其中大部分为无症状HBsAg 阳性者）等途径所致的HBV 感染[2]。

有报道显示， 不论受体是否为HBV 或者丙肝病毒的感染者，在接受HBV 阳性患者器官捐献时，术后都有出现HBV-DNA 增高的可能， 但通过积极地治疗，可以逆转肝功能的损害，并且HBV-DNA 可以转为阴性[15]，抗病毒药物的应用，可降低受者肝功能衰竭的发生率与死亡率，因此，在器官移植术前，可预防性地应用抗病毒药物[16]。 HBV-DNA 水平不仅与原发性肝癌的预后紧密相关， 而且是增加原发性肝癌患者死亡风险的危险因素[17]。 研究表明：HBV-DNA高载量患者较低载量患者相比， 发展为肝癌所需的时间更短，因此对于HBV-DNA 高载量患者早期、规律的抗病毒治疗不仅可以大大降低原发性肝癌的发生率，还可以显著延长原发性肝癌的生存期，提高生存质量[18]。

供体HBsAg 是否阳性，并不是移植物或者受者术后是否存活的影响因素，并且在应用核苷酸类似物、乙肝免疫球蛋白进行治疗后，可以明显改善移植物存活以及受者存活率，提高全过程的安全性[19]。 基于目前普遍研究认为，HBV 和（或）HCV 感染，是导致原发性肝癌发生的主要危险因素，并且HBV-DNA 复制水平的高低，也可以直接反映肝功能以及肝脏损害程度[20]。 本案例提示，接受HBV 感染供体器官移植术后，应该积极、严格地进行抗HBV 治疗，并且严密监测HBV-DNA 载量、AFP 及肝脏影像学， 对于有条件的患者，术前应预防性地使用抗病毒药物，以减少术后肝功能衰竭及恶性肿瘤的发生。