周文涛，韩思阳，徐天威，匡天涛，戎叶飞，楼文晖，王单松

（复旦大学附属中山医院 普通外科，上海 200032）

基于肿瘤学根治效果及消除吻合相关胰瘘考虑，部分外科医师曾建议将全胰切除术（total pancreatectomy，TP）作为胰腺癌外科治疗的常规术式[1-3]。然而，既往研究显示，与胰腺部分切除术相比，这种根治性手术并没有显著降低患者并发症发生率[4-5]。此外，患者常因胰腺内、外分泌功能缺失而罹患脆性糖尿病、脂肪泻、营养吸收不良等，对生活质量产生严重负面影响[6-8]。因此，TP的开展一直存在争议。近年来，外科技术、围手术期管理以及生物合成胰岛素、胰酶等替代治疗的进步明显改善了TP患者的近远期结局[9-10]。最近，随着对胰腺肿瘤生物学行为的理解加深，TP适应证已扩展至胰腺导管内乳头状黏液瘤（intraductal papillary mucinous neoplasm，IPMN）、神经内分泌肿瘤（neuroendocrine tumor，NET）和转移性肾细胞癌等，促使外科医师重新审视全胰切除术的价值[11-12]。本研究旨在分析本中心接受TP治疗的胰腺肿瘤患者的近远期疗效。

1 资料和方法

1.1 一般资料

回顾性分析2005 年6 月至2018 年3 月于复旦大学附属中山医院普外科接受TP治疗的胰腺肿瘤患者。排除数据不完整的病例。收集一般资料：性别、年龄、体质量指数（body mass index，BMI）、有无梗阻性黄疸、术前合并症、美国麻醉医师协会（American Society of Anesthesiologists，ASA）评分、手术年份、肿瘤大小和病理诊断。根据第八版美国癌症联合委员会分期系统重新定义胰腺导管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC）的TNM分期[13]。本研究符合复旦大学附属中山医院伦理委员会要求且遵守赫尔辛基宣言。

TP适应证：（1）肿瘤同时累及胰腺头颈部和体尾部；（2）术中冰冻病理提示胰腺切缘阳性；（3）胰腺头颈部和体尾部多发肿瘤；（4）IPMN伴主胰管全程扩张。

1.2 观察指标

术中观察指标：手术时间、估计失血量、是否输血、是否联合血管切除、是否保留幽门、是否保留脾脏、淋巴结清扫数目。术后观察指标：胃排空延迟（delayed gastric emptying，DGE）、胰腺术后出血（postpancreatectomy hemorrhage，PPH）、胆瘘、腹腔感染、切口感染以及其他相关并发症，如肺部感染和原因不明感染等。根据Clavien-Dindo分级系统评估每位患者最严重的并发症[14]。根据国际胰腺外科研究组标准定义胃排空延长[15]和胰腺术后出血[16]。根据国际肝脏外科研究组标准对胆瘘进行定义和分类[17]。术后随访通过查询中山医院电子门诊系统或电话回访完成。总生存期（overall survival，OS）定义为术后第1天至死亡或末次随访时间（2020年9月30日）。生存分析排除术后30 d内死亡的患者。

1.3 统计学分析

采用SPSS 22.0软件，连续性变量以中位数和四分位数间距（interquartile ranges，IQR）表示，分类变量则以频数和百分比表示。对满足正态分布的两组连续性变量进行Studentt检验，对不满足正态分布的连续性变量使用Mann-WhitneyU检验。Fisher精确检验用于两组分类变量分析。生存分析采用Kaplan-Meier法，组间差异采用Log-rank检验。利用Cox回归模型进行单因素和多因素分析，确定影响总生存期的危险因素。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料分析

共纳入43 例患者，其中男28 例（65.1%），中位年龄59.0岁。9例（20.9%）伴梗阻性黄疸，半数以上（53.5%）伴有糖尿病、高血压、心脏病等合并症。手术时间段2005—2011年20例（46.5%），2012—2018年23例（53.5%）。病理类型：PDAC 25例，IPMN 14例，实性假乳头状瘤2例，腺鳞癌1例，NET 1例。本组肿瘤中位最大径为4.0（2.5～6.0）cm，肿瘤同时累及胰腺头颈部和体尾部（n=21），术中冰冻病理提示胰腺切缘阳性（n=11），胰腺头颈部和体尾部多发肿瘤（n=6）和IPMN伴主胰管全程扩张（n=5）。

2.2 术中、术后资料分析

中位手术时间340.0 min，中位估计失血量400.0 mL。19例（44.2%）患者行术中输血，中位输血量800.0 mL。联合血管切除20例（46.5%），其中肠系膜上静脉（superior mesenteric vein，SMV）或门静脉（portal vein，PV）切除重建11例，SMV/PV切除重建联合腹腔干切除7例，SMV/PV切除联合肠系膜上动脉（superior mesenteric artery，SMA）及肝总动脉切除重建1例、腹腔干切除1例。

术后17 例（39.5%）发生胃排空延迟，但仅5 例有临床意义（B/C级）；4例（9.3%）发生胰腺术后出血，2例（4.7%）发生胆瘘。总体并发症发生率为76.7%，其中Clavein Ⅲ～V级发生率为23.3%。术后中位住院时间为19.0 d，中位重症监护室停留时间为1.0 d。截至末次随访时间，失访5例；死亡28例，其中术后30 d内死亡3例（失血性休克1例，肝功能衰竭1例，多器官功能衰竭1 例），均未纳入生存分析；存活10例，中位生存时间为20.0个月（图1）。

2.3 PDAC组与IPMN组比较分析

IPMN组患者年龄较PDAC组大（62.5岁vs56.0岁，P=0.012），2012—2018 年时间段IPMN患者构成比远高于PDAC患者（78.6%vs32.0%，P=0.008）。PDAC组较IPMN组术中输血率高（60.0%vs21.4%，P=0.043），PDAC组联合血管切除率明显升高（64.0%vs21.4%，P=0.019），主要是由于其联合静脉切除率高（60.0%vs21.4%，P=0.043）。PDAC组发生腹腔感染比例较高（32.0%vs0，P=0.034），两组间其他并发症无差异，总体并发症发生率也相近。IPMN组术后中位住院时间明显缩短（11.5 dvs23.0 d，P=0.004）。详见表1。

表1 PDAC组与IPMN组一般资料、术中资料、术后资料对比分析

截至末次随访，所有非浸润性IPMN患者（n=5）均存活。浸润性IPMN患者的中位生存期为35.8个月，高于PDAC组的15.0个月（HR2.513，95%CI1.125～5.611，P=0.033），见图1。单因素Cox回归分析显示：手术时间≥360 min（HR2.902，95%CI1.025～8.218，P=0.045）、估计失血量≥600 mL（HR6.393，95%CI1.647～24.816，P=0.007）与PDAC患者术后总生存期短相关。多因素Cox回归分析表明估计失血量≥600 mL（HR5.280，95%CI1.356～20.562，P=0.016）是唯一影响本研究队列预后的独立危险因素。见表2。

表2 PDAC患者总生存期单因素及多因素Cox回归分析

图1 生存分析

3 讨论

自1942年Rockey首次开展全胰切除术以来，关于TP的争论就一直存在[18]。国内外主流胰腺中心的TP疾病谱随着理念的改变以及技术的革新而发生变化。本研究从2005年至2018年共43例肿瘤患者接受TP，手术指征主要为PDAC（58.1%）和IPMN（32.6%）。尽管两个研究时期内总体手术量相近（20 例vs23例），但PDAC的构成比从85.0%下降至34.8%，这主要是由于逐渐认识到PDAC患者预后相对较差。

手术安全性，即术后并发症发生率和病死率，是外科医师关注的主要问题[19-20]。本研究总体并发症发生率为76.7%，与既往文献报道的31.1%～87.0%较一致[21]。根据Clavien-Dindo分级系统，三分之二以上为Ⅰ～Ⅱ级的轻微并发症，不需要治疗或只需要常规干预。最常见的并发症是DGE和腹腔感染，这可能与联合血管切除比例高有关。Hartwig等[22]通过一项大宗病例研究分析发现，与标准胰腺切除术相比，扩大切除与DGE及围手术期总并发症发生率增加相关。

TP术后病死率曾高达20%，但在过去数十年显著下降[2]。Murphy等[23]分析显示TP病死率从1998—2000年的12.4%下降至2002—2006年的5.9%。最近，Latenstein等[24]通过对4个西方国家的1 579例患者分析发现TP术后病死率为5.4%。该数据与过去十多年发表的其他同类文章较相似，病死率从0～8.5%[25]。本研究中30 d病死率为7.0%（3/43），其中2 例为PDAC，1 例为浸润性IPMN。3 例患者均因血管受侵犯而行扩大切除术，包括SMV/PV切除联合腹腔干（n=2）或SMA（n=1）切除。研究表明，联合动脉切除是胰腺癌患者围术期死亡的独立危险因素[26]。由于终点事件数目少，无法进行高可信度的统计分析，但本研究数据再次强调TP联合动脉切除近期效果差。对于局部晚期或交界可切除的病例，本中心目前已经不再直接手术，建议通过新辅助治疗选择合适的手术病例，以避免动脉切除及随之而来的不良预后。

接受TP治疗的PDAC患者远期生存已经得到了改善，既往报道PDAC患者中位总生存期12.6～17.9个月。本研究队列中PDAC患者的中位OS为15.0个月，术中估计失血量≥600 mL是影响该组患者OS的唯一独立危险因素。部分研究表明，大量失血与PDAC术后不良生存结局存在相关性[28-29]。失血量大是肿瘤侵袭性和手术复杂性的体现，而后续输血所致的免疫抑制作用可能是预后差的另一个原因。但由于输血对OS的独立影响作用未在本研究中得到验证，其潜在机制还有待进一步阐明。

IPMN是本组第二常见的肿瘤，其手术量随着时间的推移而增加。本研究通过与PDAC组患者对比分析发现，IPMN组患者血管切除率、术中输血率及术后腹腔感染率均较低。此外，IPMN组术后住院时间也显著缩短。关于远期生存，所有病理确诊为非浸润性病变的IPMN患者随访期内均存活。即使是浸润性IPMN患者，OS也显著长于PDAC患者。上述结果提示，IPMN患者可能是TP“更合适的目标群体”。然而，考虑到IPMN较长的自然病程、发展为浸润性病变的风险以及胰腺切除后受损的生活质量，外科医师很难选择最佳的手术时机。目前本中心IPMN行TP治疗的适应证与多数胰腺中心一致，包括弥漫性主胰管型IPMN、具有高风险特征的多灶性病变以及手术切缘为高级别瘤变或癌。此外，近期研究表明，不同亚型的IPMN具有不同的生物学行为，胆胰型病变即使切除后也具有较高的恶变和复发风险[30]。若术前能明确诊断，该亚型可能是TP的潜在指征。

本研究存在一些局限性。作为小样本量的回顾性研究，结论的推广性可能会受到影响。然而，如前所述，我们的多数结果与既往发表的文献较为相近。此外，目前的数据无法支撑我们评估TP患者的长期代谢相关结局。随着生存率的提高，TP术后生活质量成为关注焦点，未来需要开展大规模的前瞻性研究以解答此问题。

综上所述，全胰切除术选择性运用于部分患者是安全可行的。IPMN因围手术期风险较低、远期预后良好，可作为TP的最佳适应证。应开展前瞻性研究进一步评估该手术的利弊，特别是关注TP患者的生活质量。