张 桥，刘温娟，王婵娟，姜 波，郝志敏△

1.湖北医药学院，湖北十堰 442000；2.上海市奉贤区中心医院呼吸内科，上海 201406；3.上海市奉贤区中心医院全科医学科，上海 201406

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种由于气道和(或)肺泡异常而出现的以持续呼吸道症状和气流受限为特征的常见疾病，通常是由于长期暴露在有害颗粒或气体中引起[1]。COPD发病率逐年增加，全球范围内有近4亿患者，并且已成为全球第三大死因[2]。肺动脉高压(PH)是COPD的常见并发症，一项调查研究显示，有50%～60%的COPD患者会继发PH，严重影响患者的生活质量和预后[3]。众所周知，右心导管检查是诊断PH的金标准[4]，但因其操作复杂，且存在潜在并发症的风险，在COPD急性加重期则更难检测，因此寻找新的 PH诊断指标变得越来越重要。研究显示B型钠尿肽(BNP)、C-反应蛋白(CRP)可作为PH标志物[5]，同时有研究显示，T淋巴细胞的数量与肺泡损伤的数量以及气流阻塞的严重程度有关，且T淋巴细胞在PH炎症病理生理过程中起重要作用[6]，然而，T淋巴细胞能否成为慢性阻塞性肺疾病合并肺动脉高压(COPD-PH)的诊断和预测指标报道较少，本研究旨在观察BNP、CRP、T淋巴细胞水平在COPD-PH患者血清中的变化，探讨其在该病发病早期的临床诊断意义。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2017年3月至2018年3月在上海市奉贤区中心医院住院治疗的COPD患者170例，根据肺动脉压是否正常分为COPD-PH组(n=80)和COPD组(n=90)。研究符合医院伦理委员会相关伦理标准。临床纳入标准:(1)所有COPD患者在参与本次研究前未进行过相应药物的治疗；(2)所有研究均在患者及其家属的知情同意下进行。临床排除标准[7]：(1)先天性心脏病、左心疾病、心脏瓣膜病、门静脉高压、肺栓塞、特发性PH及其他疾病引起的PH；(2)睡眠呼吸障碍综合征；(3)肺炎或者其他部位有急性感染；(4)肺部肿瘤及其他部位有肿瘤者；(5)支气管哮喘、支气管扩张、肺间质性疾病 ；(6)肝肾功能不全；(7)结缔组织病；(8)排除近3个月内有手术病史的研究对象。PH的诊断符合欧洲呼吸学会和欧洲心脏病学会联合颁布的PH诊治指南里的诊断标准[8]：超声心动图拟诊肺动脉收缩压≥40 mm Hg纳入肺动脉压增高组(80例)，超声心动图拟诊肺动脉收缩压<40 mm Hg的患者纳入肺动脉压正常组(90例)。收集研究对象的性别、年龄、吸烟、既往病史(糖尿病史、高血压史)等资料。

1.2方法

1.2.1实验室指标 所有研究对象于入院次日空腹取肘部静脉血完善BNP、CRP，CD3+、CD4+、CD8+T淋巴细胞百分比，D-二聚体等检测，抽取动脉血完善血气分析获得二氧化碳分压(PCO2)和氧分压(PO2)数据。

1.2.2检查 肺功能评价：采用第1秒用力呼气容积(FEV1)占预计值百分比(FEV1%)、FEV1/用力肺活量百分比(FEV1/FVC%)来评价。检查仪器为德国耶格的肺功能仪，型号：MasterScreen。COPD的诊断依据为慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2021年修订版)[9]：吸入支气管舒张剂后FEV1/FVC<70%。超声心动图：由专业超声科医师进行彩色超声心动图检查,测量收缩期肺动脉压力。使用同一型号的心动超声仪完成。超声心动图拟诊PH的标准为肺动脉收缩压≥40 mm Hg。

2 结 果

2.1两组间临床资料比较 两组患者性别、年龄、吸烟史、糖尿病、高血压病史差异均无统计学意义(P>0.05)；两组患者的临床实验室资料统计分析结果提示：COPD-PH组患者入院时的BNP、CRP、PCO2值明显高于COPD组，差别有统计学意义(P<0.05)；COPD-PH组患者CD8+T淋巴细胞百分比、FEV1%、FEV1/FVC%明显低于COPD组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组人群的临床资料比较

2.2COPD-PH的危险因素分析 以BNP、CRP、CD8+T淋巴细胞、FEV1%、FEV1/FVC作为自变量，将是否发生COPD-PH作为因变量进行Logistic回归分析，结果显示，BNP、CRP升高，CD8+T淋巴细胞百分比、FEV1%降低是 COPD患者发生PH的危险因素(P<0.05)，见表2。

表2 COPD患者PH危险因素分析

2.3血清 BNP、CRP对COPD-PH 的诊断价值 用于COPD-PH 诊断的ROC曲线分析显示:血清BNP的曲线下面积为0.727，灵敏度为0.65，特异度为0.68；血清CRP的曲线下面积为0.669，灵敏度为0.63，特异度为0.63。见图1。

图1 血清 BNP、CRP对COPD-PH的诊断价值

3 讨 论

COPD的自然病程以进行性呼出气流减少、呼气末肺容量增大、低氧血症、高碳酸血症所致肺血管床减少，肺血管阻力增加，肺动脉血管重塑为特征，逐渐产生PH。PH 是 COPD患者中的常见并发症，有研究显示[10]，50%～60%的COPD患者会继发PH，严重影响患者的预后和生活质量[11]，病情进展快，预后差。近年来，PH研究中靶向治疗的迅速发展增加了患者可选择的治疗方案，使得PH的生存率得到了提高，但仍有进步的空间。靶向治疗由于纳入研究的患者数量较少且获益程度不一致，针对PH的靶向治疗的效用仍未得到证实[12]，靶向治疗并没有能够真正改善PH患者的肺血管重塑，因此患者的长期预后依然很差[13]，未来需要进行适当的临床试验，以确定这种广泛实施的治疗方法的有效性[12]。COPD发病过程中常伴多种炎症细胞的增加聚集，同时炎症因子浸润与PH的发生、发展密切相关。有研究显示：在PH患者的活检中，病变血管周围大量免疫细胞及炎症因子浸润，同时PH血管周围炎症的程度与肺血流动力学、血管重塑和临床结果相关[14]。因此炎症和自身免疫是COPD-PH临床研究的重点。本研究通过检测COPD-PH患者BNP、CRP、CD3+T淋巴细胞、CD4+T淋巴细胞、CD8+T淋巴细胞等，旨在探讨上述指标与COPD-PH的关系，以及了解BNP、CRP对COPD-PH的诊断价值。

本研究显示，COPD-PH组血清BNP、CRP水平明显高于COPD组，由于COPD-PH会引起右室负荷加重，右心室功能不全，从而促进BNP释放，同时，释放的BNP可通过利尿、利钠、抑制交感神经系统及-醛固酮系统等作用，减少右室负荷，从而保持心肺循环稳态。有研究发现[15]，BNP与肺血管阻力和平均肺动脉压呈正相关。已有研究已经证实肺血管局部炎症激活在PH形成中的重要的作用，并通过对单纯COPD组及COPD-PH对比研究后发现：CRP水平与COPD 患者的肺动脉压相关且与严重程度呈正比[16]，与本研究相符。本研究亦发现，COPD-PH组血清CD8+T淋巴细胞水平明显低于COPD组，由于COPD与T淋巴细胞介导的炎症免疫相关，活化的CD8+T淋巴细胞可分化为不同的功能性T淋巴细胞亚群，而且还可能是由于抗炎细胞亚群和促炎细胞亚群之间的失衡，促进COPD进展，随着病情的进展，肺动脉压力会逐渐升高[17]。COPD-PH组患者FEV1%、FEV1/FVC%明显低于COPD组，与既往研究一致[11]。将单因素结果有统计学差异的变量，纳入多因素分析后结果显示，BNP、CRP升高、CD8+T淋巴细胞、FEV1%降低是COPD患者发生PH的危险因素。因此研究BNP、CRP水平和CD8+T淋巴细胞百分比与COPD-PH的关系，有助于为COPD-PH患者的靶向治疗提供新的依据。本研究对BNP、CRP用于COPD-PH诊断的价值进行ROC曲线分析，发现CRP、BNP异常升高对COPD-PH具有诊断价值，因此，可作为COPD-PH的早期诊断依据，同时可为COPD患者的病情的及时干预提供临床依据，预防严重并发症。

综上所述，BNP、CRP水平升高和CD8+T淋巴细胞百分比降低是COPD患者发生PH的危险因素，BNP、CRP水平异常升高可作为诊断COPD患者发生PH参考指标。