常静，孙琳，吕莉萍，吕福东，刘晖，王欣欣

（首都医科大学附属北京佑安医院 病理科，北京 100069）

人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染者是恶性肿瘤发生的高危人群，而恶性肿瘤是HIV感染者的重要死因。联合抗逆转录病毒治疗（combination antiretroviral therapy，cART）能改善HIV感染者免疫状况，延长存活期[1]。但获得性免疫缺陷综合征（acquired immune deficiency syndrome，AIDS）患者的肿瘤发病率仍高于正常人群[2]。肝癌是最常见的恶性肿瘤之一，在我国肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是第4位常见恶性肿瘤，是第2位肿瘤致死病因[3]。HIV感染者发生HCC的风险是普通人群的7倍[4]。关于AIDS合并HCC的病例特征文献报道以西方人群为主[5]，鲜有亚洲人群病例资料，国内仅南方一家单位报道[6]，地域不同其临床病理特征可能存有差异。首都医科大学附属北京佑安医院自2009年1月至2021年12月共诊治AIDS合并HCC 7例，本研究回顾性总结其临床病理特征，并与本单位HIV阴性的HCC病例做对比分析，现报道如下。

1 资料和方法

1.1 病例收集

本研究以7例AIDS合并HCC病例作为分析对象，同时随机选择我院同阶段（病理号连续）33例HIV阴性HCC病例作为对照，分析其临床资料、肿瘤标志物、病理形态学及免疫表型特点。艾滋病诊断符合中国艾滋病诊疗指南（2018版）[7]，HCC诊断参照最新版WHO消化系统肿瘤分类标准[8]，经两名资深病理医师重新阅片，明确诊断。

1.2 病理分析

1.2.1 HE染色分析：病理标本经4%中性甲醛溶液固定和石蜡包埋，4 μm连续切片，行HE染色，镜下观察组织形态学特点。

1.2.2 免疫组化染色分析：采用EliVision两步法经pH 9.0的EDTA高压锅热修复。所有病例进行Hepa、GPC-3、GS、Arg、CK7、CK19、P53、Ki-67、CD34、HBsAg、HBcAg等免疫组织化学染色。

1.3 随访

病例通过门诊记录、住院病历和电话问询，时间以患者影像学发现肝脏占位算起，随访截止日期为2021年12月31日。

1.4 统计学分析

采用非参数秩和检验Mann-Whitney U或Fisher确切概率检验，用于比较年龄、性别、基础疾病、血清学指标、病理特征及免疫组化表达在AIDS合并HCC患者和HIV阴性HCC患者之间的差异，P＜0.05提示具有统计学差异。统计学软件为SPSS 23.0。

2 结果

2.1 一般资料

2009年1月至2021年12月，我院诊断AIDS合并HCC 7例，年龄42～64岁，中位年龄51岁。与33例HIV阴性HCC患者对比发现，两组间在发病年龄、性别以及肝硬化发生率方面差异无统计学意义（P=0.717、1.000、0.691）。7例患者3例共感染HBV，3例共感染HCV，1例合并脂肪性肝病，其中6例共感染病毒性肝炎的患者因自身或当地医疗水平有限等原因均未行抗肝炎病毒治疗。对比HIV阴性组，HIV阳性组共感染HCV更多见（P=0.022），具体见表1。

表1 两组一般资料对比

7 例患者均为基础疾病在前、HIV抗体阳性在后，及时行cART，发现肝脏占位时血清学肿瘤标志物AFP、CA199两组间差异无统计学意义（P=0.367、0.563），见表2。

表2 两组肿瘤标志物、病理特征对比[例（%）]

患者外周血HIV病毒载量水平低或未检测到，CD4+T淋巴细胞数5例有降低（71%），2例＜200个/μL，2例200～300个/μL，1例466个/μL。7例患者平均随访时间31个月（1～60个月），1例行肝移植术后14 d因肺栓塞和心源性休克死亡；5例术后多次复发并行TACE治疗，仅1 例至随访结束存活；1 例术后未复发、存活。

2.2 病理结果

2.2.1 组织形态学特征：AIDS合并HCC 7例，活检病理示6例为多个结节，肿瘤细胞弥漫分布，呈现多种排列方式，假腺样、粗梁状、巢团状及实性片状，瘤巨细胞易见，局部松散、黏附性差，胞浆丰富大部嗜碱性、局灶嗜酸性，细胞核大深染呈圆形、卵圆形或不规则形，大小不一、染色质粗，局部见核仁；局灶中分化癌结节套低分化癌结节。1例合并脂肪性肝病患者肿瘤细胞分化较好、轻度异型，伴大泡性脂肪变。7 例中，6 例肿瘤低分化，Edmondson分级Ⅲ～Ⅳ级，伴大片坏死、弥漫微血管侵犯和多个卫星结节；4例门脉分支肉眼见癌栓，具体见图1。

图1 AIDS合并HCC患者的肿瘤组织形态学特点

对照组肿瘤细胞形态多样，部分病例为低分化、少数伴微血管侵犯，个别伴门脉分支侵犯。两组相比，AIDS合并HCC患者肿瘤多发更常见（P=0.003）；肿瘤最大径＞5 cm和微血管侵犯的比例两组间差异无统计学意义（P=1.000、0.051），但HIV阳性组门脉侵犯更多见（P=0.011），具体见表2。

2.2.2 免疫组织化学染色情况：7例AIDS合并HCC活检组织免疫组化表达具有一致性。肿瘤分化区域局部表达CK19，与对照组比较差异无统计学意义（P=0.151）；GPC-3 于低分化区域强阳性表达，高分化或中分化区域弱阳性表达，与对照组比较表达更强（P=0.024）；Ki-67 染色示肿瘤细胞增殖指数明显高于对照组（P=0.016），肿瘤组织高表达P53（P＜0.001），具体见图2、表3。

图2 AIDS合并HCC患者的肿瘤免疫组织化学分析

表3 两组肿瘤免疫组化表达对比

3 讨论

AIDS患者最多见的肝脏恶性肿瘤是HCC，我院诊断AIDS合并肝脏恶性肿瘤共11例，其中HCC 7例，肝脏高级别B细胞淋巴瘤3例，肝脏转移癌1例，发病情况与国内学者报道相似[9]。与广州医科大学附属市八医院的单中心报道[6]比较，该组病例在患病年龄和性别方面，未表现出更年轻化或男性多见，可能南北地域不同，HIV流行情况存在差异。

本分析中AIDS合并HCC 7例，3例共感染HBV，3例共感染HCV，共感染HBV与国内相关病例报道一致[10]，但共感染HCV占比较大（42.8%），与对照组比较差异明显（P=0.022），在目前的国内文献中尚未见相关报道，需要积累数据行多中心系统分析。HIV主要通过免疫缺陷增加了HBV和HCV持续存在的可能性，并与嗜肝病毒协同发挥致癌作用，同时CD4+和CD8+T淋巴细胞反应以及抗原呈递过程的损伤也会影响HBV和HCV的动力学，导致病毒复制不受限制，加快肝纤维化、肝硬化和HCC的发展，共感染增加了HCC发生风险，具体的协同机制需进一步研究[11]。本分析中，在背景肝肝硬化、肿瘤微血管侵犯和肿瘤最大径的占比分析中，两组差异无统计学意义，与文献[6]报道有所不同，可能在于本研究与上述文献均属单中心总结，病例数量有限，结果存在偏差。本分析中，AIDS合并HCC组与对照组在肿瘤多灶和门脉支侵犯发生率方面差异存在统计学意义，推测与肿瘤分化差、临床症状不特异、患者确诊较晚有关。

本分析中，6 例患者肿瘤为低分化，免疫组化GPC-3、Ki-67及P53表达与对照组相比差异有统计学意义，说明AIDS合并HCC患者肿瘤的生长速度快，分化程度低，侵袭性更强，可能与患者免疫抑制、机体抗肿瘤反应减弱有关。文献报道，对比HIV阴性HCC患者，AIDS合并HCC患者死亡风险更高[3]、生存时间缩短[12]。本组病例中，6例共感染HBV或HCV的患者5例复发、1例术后1个月内死亡，仅1例合并轻度脂肪性肝病患者未复发，可能与肿瘤分化程度及基础肝病严重程度相关，因病例数量有限，待进一步积累资料、深度分析。针对AIDS合并HCC这一特殊人群，定期筛查和监测非常必要[12]，研究显示，HCC高危人群定期超声联合AFP检测是最具成本效益的筛查策略[13]，早发现早治疗可有效改善患者预后。