吴钢，蔡端

（复旦大学附属华山医院 普外科，上海 200040）

胆囊腺肌增生症（adenomyomatosis，ADM）是一种以胆囊腺体和肌层慢性增生，同时伴有胆囊黏膜上皮细胞肥大并内陷进入肌层间隙内，继而形成罗-阿窦（Rokitansky-Aschoff sinuses，RAS）为特征的获得性、非炎症性和非肿瘤性良性疾病。RAS与胆囊腔相通，常内含胆汁、胆泥及结石等[1-2]。在胆囊息肉（gallbladder polyps，GP）的分类中，ADM被划分为假性息肉或非肿瘤性息肉。ADM通常在体检或因其他原因行胆囊切除术后偶然发现。随着腹部影像学技术的发展和普及，ADM的检出率越来越高，其患病率约为1.0%～9.0%，大型尸检系列报告的患病率为7.0%[3-4]。ADM的确切发病机制尚不清楚[5]，通常无症状，少数患者可有隐匿性腹痛、上腹部不适或急、慢性胆囊炎等非特异性表现。50岁以后患病率增加，男女比例约为0.7∶1[6]，实验室检查通常无特异性相关指标用于鉴别诊断[5-8]。

ADM曾被怀疑是一种癌前期病变，但是，最近大多数的研究认为ADM是胆囊的良性病变[6-7]。由于常并发胆囊炎和胆囊结石，而其临床症状又与胆囊结石、胆囊炎极为相似，所以增加了对该病的识别和决策治疗方法的难度[9]。一部分ADM影像学的鉴别诊断仍然比较困难，其表现又经常与早期胆囊癌（gallbladder cancer，GBC）难以鉴别，而GBC是一种恶性程度极高的疾病，5年生存率不到5.0%，这两种胆囊疾病的治疗和预后完全不同，因此，鉴别ADM与早期GBC尤为重要[3，10]。术前鉴别诊断ADM与GBC，极大影响了手术时机和治疗方式的选择。目前在针对ADM的治疗上还缺乏公认的循证医学指南，而且外科手术的指征和手术时机仍有较大争议，这个难题给临床提出了巨大的挑战，经常导致对ADM的过度手术或者GBC的延误治疗[11]。

1 胆囊腺肌增生症（ADM）的分型

根据ADM的大体特征，目前比较公认是分为三型（见图1）。（1）局限型：常见于胆囊底部，因此又称为基底型，病灶局限性增厚，呈半球状向胆囊腔内隆起，类似于息肉。此型较少见于体部或颈部。病变范围大小不等，厚度可达0.5～1.2 cm。病变底部中心常出现“脐凹征”，并与胆囊腔相通。ADM病灶以外其余部分的胆囊壁通常无明显异常，而且胆囊的大体形态保持基本不变[7，12]；（2）节段型：胆囊壁向腔内环形增厚，在体部或体、颈交界处形成环形狭窄，形似葫芦或沙漏。ADM的病灶将胆囊腔分隔为两个相互连接而又通而不畅的腔室：狭窄近端的颈部胆囊腔和狭窄远端的体部胆囊腔，与颈部的胆囊壁相比体部的胆囊壁往往明显增厚。而ADM形成的环形狭窄可以导致胆囊体部腔室内的胆汁淤滞，是形成结石的重要原因[3-4]；（3）弥漫型：胆囊壁弥漫性增厚，散在分布增生、扩张的RAS。胆囊壁黏膜面凹凸不平，胆囊腔缩小。黏膜和黏膜肌层不规则，导致整个胆囊呈囊肿状。也有局限型和节段型的混合型，但是非常罕见[7，13]。

图1 胆囊腺肌增生症分型：a：局限型；b：节段型；c：弥漫型

殷雷等[6]报告在纳入研究的有准确分型的1 191例ADM中，596例为局限型（50.0%），其中80.3%位于胆囊底部，252例为节段型（21.2%）和343例为弥漫型（28.8%）。而节段型和弥漫型更易并发结石[13]。Nishimura等[14]的研究发现156例ADM中54例为胆囊底部局限型（34.6%），99例为节段型（63.5%）和3例为弥漫型（2.0%）。Morikawa等[15]报告的93例经病理诊断为ADM的病例中，局限型44例（47.3%），节段型26例（28.0%）和弥漫型23例（24.7%）。

2 胆囊腺肌增生症（ADM）的诊断

ADM的术前诊断依赖影像学检查，其病理学基础是胆囊黏膜、肌层过度增生导致胆囊壁增厚，胆囊壁内形成的大量RAS，并发胆泥淤积、胆固醇结晶及结石形成。由于ADM通常无症状，而一部分ADM面临的最大挑战是术前难以鉴别GBC。因此，准确诊断的意义在于防止误诊/漏诊其他胆囊疾病，特别是GBC，以免最终导致治疗错误[10，16]。

2.1 超声

超声（ultrasonography，US）因操作方便、价格低廉和结果准确等优势，已成为诊断胆囊疾病的首选方法。ADM的超声图像特征主要包括：（1）胆囊壁局灶性或弥漫性增厚（＞3 mm），局限型ADM类似于息肉突入胆嚢腔内，节段型通常累及胆囊体部远端三分之一，而弥漫型则表现为胆囊壁弥漫性增厚；（2）胆囊壁受累部分内弥漫性、卵圆形或串珠状壁内小憩室（1～10 mm），即RAS，是ADM的特征性表现；（3）病灶处胆囊壁内可见强回声斑、小结石，后方出现彗星尾征（comet-tail）及闪烁征（twinkling），在横切面上可见“钻戒征”（diamond ring）[17-18]。但是，在多数情况下上述US特征性表现并不一定都存在，特别是当RAS比较小的时侯（＜3 mm），以致US诊断ADM的准确率低于70.0%[19]。由于US 本身对操作者的依赖性、继发于气体或结石形成的伪影、肥胖患者及胆囊充盈不足等原因，一部分ADM与慢性胆囊炎、腺瘤性息肉、胆泥或者GBC等的鉴别诊断相当困难[7-8，12]。超声造影（contrast-enhanced ultrasonography，CEUS）可以清晰地显示组织微循环灌注情况，增强了组织对比能力，提高了RAS和胆囊壁完整性的显示程度。ADM在动脉期不均匀增强，内部有小的非增强空间，病变周围胆囊壁的黏膜层和浆膜层在增强时形成两条高回声线，在静脉期较小的非强化间隙更清晰可见，CEUS联合常规US可以提高ADM的诊断准确性[20]。

内镜超声（endoscopic ultrasound，EUS）可以提供高质量的胆囊图像，提高了经腹US的敏感性，尤其对于肥胖患者可识别常规腹部US无法发现的ADM，尤其是对GBC的鉴别诊断，有研究认为其灵敏度与磁共振（magnetic resonance imaging，MRI）相当。由于EUS的高成本和侵入性等，临床上并未将其作为一线常规检查[3，8]。

2.2 CT

ADM的CT表现为局灶性或弥漫性、非特异性胆囊壁增厚和强化，局限性ADM可见胆囊底部局灶性肿块，动脉期病变区域黏膜层及黏膜下层明显强化，增厚的胆囊壁内由于RAS内衬一层菲薄的强化上皮，周围环绕着低强化的肥大肌层，可以显示特征性的“念珠征”（rosary sign），有助于鉴别局限性ADM和GBC[21-22]。只有当存在较大（至少3 mm）的RAS时，才有可能明确诊断ADM。而增强时在增厚的胆囊壁内增强层的点状外边界上，可以看到模糊的灰色增强点，呈现“棉球征”（cotton ball sign），尤其是RAS较小时更敏感[7]。增强CT的“棉球征”和“念珠征”在诊断ADM 的阳性率分别为74%（25/34）和44%（15/34），在鉴别ADM和GBC时棉球征显示出比念珠征更高的敏感性和特异性[23]。

由于CT没有足够的分辨率用于区分US所见的憩室样病灶和结石[10，18]，尽管CT可用于US可疑GBC时、特别胆囊壁明显增厚时的进一步检查方法，但是对ADM和GBC的鉴别诊断仍然有限[24-25]。CT诊断ADM的总体准确率为61.8%～75.0%，识别RAS的能力为38.0%～43.0%[3]。

2.3 MRI

MRI较US及CT具有多参数、多方位成像和更高的组织密度分辨率等优势，在ADM的诊断中显示出特有的优势。ADM的胆囊壁增厚和RAS很容易被显示出来，而RAS显示高T2和低T1信号，可以在MRI上表现出特征性的“珍珠项链征”（pearl necklace sign），其特异性92.0%～98.0%[26]。在磁共振胰胆管造影（magnetic resonance cholangiopancreatography，MRCP）中，该征象更为明显[7]。MRI结合MRCP能够更加清晰显示RAS，以及胆囊壁厚度、胆囊壁是否光整及是否出现钙化和肝胆交界是否清晰等，可以明显提高诊断准确率[3]。

2.4 影像学检查的选择

在ADM的初始诊断中US是首选的检查方式，由于RAS内的胆固醇结晶或结石的显示对ADM的诊断非常重要，就此而言US比MRI或CT具有一定的优势，US技术的不断进步将进一步提高其准确性[27-29]。

当US可疑ADM时，CT和MRI有助于进一步的鉴别诊断。CT对鉴别以胆囊壁增厚为主的病例时有一定的优势，对鉴别ADM和GBC有帮助[10，20]。Yoshimitsu等[30]的研究显示US、CT和MRI诊断ADM的综合准确率分别为66.0%、75.0%和93.0%。而当ADM没有特征性的影像学表现时，鉴别ADM和GBC相当困难。US联合MRI是推荐的诊断ADM的影像学检查方法[26]。

3 胆囊腺肌增生症（ADM）与胆囊癌（GBC）的关系

目前关于ADM与GBC的相关性仍然存在一些争议。GBC主要有隆起型和厚壁型，前者更容易区分良性和恶性肿瘤，主要是根据病变的大小、基底、血流特征和快速生长等。相反，在胆囊壁增厚的情况下，鉴别良、恶性病变有时非常困难[8]。虽然有报告ADM与GBC两者同时存在，但是目前尚无研究能够提供ADM与GBC之间分子生物学相关联的实验证据。Morikawa等[15]在93 例经组织学证实的ADM中，3 例标本中发现早期GBC。而有研究报告p53、bcl-2和EGFR等指标在ADM和慢性胆囊炎患者体内水平较低且无显著性差异，但在GBC患者体内表达水平较高，且与ADM患者有显著差异；另外，ADM的DNA含量与正常胆囊黏膜相似，而与GBC具有统计学差异[31]。因此，目前绝大多数研究者认为将ADM作为癌前期病变的循证医学证据不足[7，21]。

ADM自身是一种良性上皮增生性病变，但可能通过继发于ADM的胆囊持续性炎症引起DNA损伤、刺激组织修复性增殖、形成富含细胞因子和生长因子的基质土壤，诱发、促进或影响致癌敏感性，最终间接导致GBC的发生[25]。

4 胆囊腺肌增生症（ADM）的治疗

目前在针对ADM的治疗上还缺乏公认的循证医学指南，而且外科手术的指征和手术时机仍然不断在探索之中。对ADM一经发现即手术治疗的策略，往往可能是一种过度治疗，并可能带来不必要的风险。反之，漏诊GBC又会导致严重的后果。ADM应根据其分型，采取个性化、差异化的治疗策略。如果手术治疗，术中必须送冰冻病理，根据结果决定手术方式。

4.1 局限型ADM

对于局限型ADM，无论其大小，目前尚无证据证实其发生GBC的风险增加。因此，不建议对无症状的局限型ADM进行手术治疗[4]。而当ADM合并无症状的胆囊结石时，并不需要改变上述治疗策略，因为对大多数无症状的胆囊结石本身来说，并不能作为胆囊切除术的依据[7]。而一些作者建议对＞10 mm的ADM行胆囊切除术，类似于对＞10 mm GP的治疗策略，理由是＞10 mm的GP恶性风险增加[8，32]。但是，目前尚无文献支持这一策略，特别是当影像学提供ADM的明确诊断，并能够与其他GP明确鉴别时。当然，对无症状的局限型ADM需要进行随访，以对病变大小和生长速度进行密切观察。

对有症状的局限型ADM，无论是否伴有胆囊结石应手术治疗。需要强调的是术前必须排除腹痛的其他病因，在没有禁忌证的情况下首选腹腔镜胆囊切除术（laparoscopic cholecystectomy，LC），术后可以使症状完全消失。在组织学确认ADM后，无需特殊的随访和后续治疗[4]。胆囊部分切除术由于保胆术后残珠胆囊的结石复发率高，而且GBC的高危因素并未完全去除，因此，不建议对局限型ADM实施病灶切除或胆囊部分切除术[33]。

4.2 节段型ADM

节段型ADM狭窄远端的胆囊体部腔内胆汁淤积和腔内高压是形成胆囊结石的重要原因，也是RAS的小憩室内常并发胆泥、结晶和小结石的致病因素。节段型ADM中胆囊结石的发病率高于其他两型，也显著高于无ADM的患者。ADM行胆囊切除患者的结石患病率为51.9%～78.0%[34]。文献报告节段型ADM可能诱发GBC，大多数学者认为GBC的发生与胆囊结石的存在、黏膜慢性炎症等改变有关，并非ADM本身癌变[4]。Yoon等[29]的报告证实GBC和节段型ADM之间存在关联，特别是老年人，约6.4%～6.6%的节段型ADM患者与GBC共存，GBC几乎均发生在远端的胆囊体部腔内，而且这一类GBC的患者往往分期更晚，预后更差[12]。

既然大多数研究者认为ADM并非癌前期病变，理论上ADM不需要特殊治疗，除非有症状，而且不论是否合并结石。但是，考虑到节段型ADM与GBC具有一定的关联性，共存GBC时又难以鉴别，所以，对节段型ADM患者无论是否有症状，无论是否合并胆囊结石均应手术治疗。当高度怀疑GBC时，不建议行腹腔镜手术[5，7]。

4.3 弥漫型ADM

针对无症状弥漫型ADM应对患者的年龄、性别、是否并发胆囊结石、种族、肿瘤家族史和胰胆管汇合异常等肿瘤风险因素进行个体化综合评估。Ootani等[34]报告弥漫型ADM与GBC之间并没有明确的关联，预防性胆囊切除术的必要性值得进一步研究。弥漫型ADM胆囊壁弥漫增厚、胆囊腔容积减少，可造成胆囊收缩功能及浓缩功能的进一步下降，有文献报告在弥漫型GBA中发现上皮化生现象[7]。为了明确ADM的诊断，对弥漫型ADM、尤其是无法排除GBC时，进行预防性胆囊切除术有其合理性。术前必须向患者清楚地解释“预防”GBC和胆囊切除术并发症之间的利益/风险平衡。此外，还应考虑患者遵守影像学随访的意愿，并评估胆囊切除术的预期益处，因为胆囊切除术本身的并发症不容忽视，除特殊禁忌证外首选LC。特别是，当在判别增厚的胆囊壁内是否存在肿瘤病灶有困难，诊断存在疑问时，更应考虑手术治疗，以避免漏诊GBC。需要注意的是，在已知ADM的背景下，影像学检查容易漏诊早期GBC[15]。

4.4 术前无法明确诊断的ADM

尽管目前有完善的影像学诊断方法，但对于在US、CT及MRI/MRCP等检查后，仍然无法明确诊断的疑似ADM病例，影像学检查往往只能提示胆囊病灶的一些非特异性的表现，例如胆囊壁增厚和不典型强化等，而这些更常见于其他良性胆囊疾病。GBC和ADM均可见局灶性或者弥漫性胆囊壁增厚，而ADM仅占所有胆囊壁增厚（＞3 mm）病例的25.0%[23]。因此，对有任何诊断上可疑GBC时，胆囊切除术是合理的。外科医师应在手术室切开胆囊标本仔细观察、进行初步的大体判断，并应告知病理科医师相关临床情况，以便提供快速明确的组织学结果。如果胆囊壁增厚是由ADM引起的，则无需进一步治疗，但如果是由GBC引起的，则应即刻改行根治性手术[7]。Morikawa等[15]的报告指出尽管对初步诊断为ADM的患者进行了定期随访，但仍发现一部分ADM患者最终证实为晚期GBC。导致这种结果的可能原因包括ADM缺乏特异性的症状，以及基于影像学和血清肿瘤标记物癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA），糖链抗原-199（cancer antigen 199，CA199）等均阴性[2]。

另一种情况是患者因胆囊的其他良性疾病接受胆囊切除术，术后病理发现ADM，这类患者无需后续治疗。

4.5 ADM合并胰胆管汇合异常

一些研究报告了A D M 与胰胆管汇合异常（anomalous biliopancreatic junction，ABPJ）之间的关系，胰管与胆总管通常在十二指肠Vater壶腹部汇合，而一部分ADM患者的胰管与胆总管在十二指肠壁外汇合。当存在ABPJ时，Oddi括约肌失去控制功能，导致胰腺分泌物反流入胆囊，引起胆囊慢性炎症[35]。而慢性炎症的持续刺激，可以引发胆囊黏膜萎缩、肌层结缔组织增生并形成RAS等病理变化，即ABPJ也是形成ADM的重要致病因素。同时，ADM除了自身发展变化外，又进一步触发慢性炎症，而慢性炎症本身就是一种重要致癌因素[5]。因此，无论是否有无症状、是否合并原发性胆管囊状扩张，ADM与ABPJ并存时应预防性行胆囊切除术，因为这是已知的GBC的高危因素，而且该手术指征与ADM的类型无关[7]。

5 胆囊腺肌增生症（ADM）的随访

对于病情稳定且无可疑GBC的ADM患者，尤其是在没有症状和胆囊结石的情况下，超声在随访中具有特殊的价值。ADM的大小可能会随着时间的推移而增大，这种变化并不视为恶性肿瘤的表现[3]。有研究者建议3～6个月随访一次，但这种随访监测应持续多长时间没有定论[7]。考虑到胆囊切除术的风险和术后诸多的临床症状，可以实施随访的患者有可能从中受益[4]。

6 小结

综上所述，超声是胆囊腺肌增生症（ADM）首选的诊断方法，必要时行MRI检查。无症状的局限型ADM无需手术，定期随访。胆囊切除术适用于有症状的和并发ABPJ的所有类型ADM，适用于节段型ADM和有选择的弥漫型ADM，并适用于ADM与厚壁型胆管炎诊断有疑问特别是GBC无法鉴别的病例。进一步研究ADM的发病机制，提高诊断的准确性，对于获得理想、明确的治疗策略至关重要。