陈 晨 王浩渊 梁美嫦

1.广东省江门市中心医院肿瘤科，广东江门 529000；2.广东省江门市中心医院重症医学科，广东江门 529000

宫颈癌在临床较为常见，随着生活习惯、生活压力增加，宫颈癌的发生率逐年递增，且呈现出年轻化趋势，对患者健康及生命安全造成较大威胁[1]。宫颈癌早期进行手术治疗大部分患者可获得理想预后，但早期缺乏典型症状，80%患者确诊时已处于晚期，45%患者已处于Ⅲ期，错失最佳手术时机[2-3]。Ⅲ期宫颈癌若进行手术治疗范围较广，效果欠佳，应首选同期放化疗。但部分患者进行同期放化疗后，仍会有病灶残留，即使经同期放化疗治疗完全缓解后仍会出现一部分的复发与转移，影响患者生存时间，使得预后较差[4-5]。如何进一步提高Ⅲ期宫颈癌患者的治疗效果，延长患者生存时间是目前临床研究的重点。本研究将Ⅲ期宫颈癌患者放化疗后使用替吉奥联合甲磺酸阿帕替尼口服维持治疗与单纯同期放化疗对比，探讨替吉奥联合阿帕替尼维持治疗的效果及安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2016年1月至2017年6月江门市中心医院收治65 例宫颈癌患者临床资料，按照治疗方法不同分为对照组（n=30）和维持化疗组（n=35）。维持化疗组中，年龄30～68 岁，平均（45.15±8.32）岁；病理类型：鳞癌31 例，腺癌4 例；组织学分级：Ⅰ、Ⅱ级25 例，Ⅲ级10 例。对照组中，年龄30～69 岁，平均（43.93±8.57）岁；病理类型：鳞癌27 例，腺癌3 例；组织学分级：Ⅰ、Ⅱ级24 例，Ⅲ级6 例。两组患者的一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会批准。纳入标准：①卡氏评分≥70 分；②国际妇产科协会（International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO）分期为Ⅰ～Ⅲ期；③年龄≥18 岁；④未合并其他部位恶性肿瘤；⑤患者临床资料完整。排除标准：①预计生存期＜3 个月；②脏器功能衰竭；③存在视听障碍或精神疾病；④存在免疫功能障碍或血液疾病。

1.2 方法

两组均采用相同的放化疗方案进行治疗，放疗采用盆腔适形调强放疗+后装放疗，A 点总等效剂量75～80 Gy；同期每周进行化疗，化疗药物使用顺铂（齐鲁制药有限公司，国药准字H37021358，生产批号：20150604、20161102），30～40 mg/m2，1 次/周，直至放疗结束。放化疗结束后对照组进行定期复查，未予以其他药物治疗。维持化疗组进行替吉奥（齐鲁制药有限公司齐鲁制药有限公司，国药准字H20140137，产品批号：20150402、20170102）联合阿帕替尼（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20140105，产品批号：20150801、20161103）维持治疗，替吉奥40 mg/次，2 次/d，连续使用2 周后停药1 周，然后再次用药；阿帕替尼250 mg/次，1 次/d。维持治疗时间为6 个月。治疗期间密切观察患者病情变化，若出现肿瘤进展，需停止维持治疗；若治疗期间出现严重不良反应需永久性停药。

1.3 观察指标及评价标准

比较两组治疗效果、生活质量、无进展生存期及不良反应。①治疗效果参照实体瘤疗效标准划分[6]：治疗结束后患者病灶消失，且维持1 个月为完全缓解；治疗后病灶缩小超过50%，且维持1 个月为部分缓解；治疗后病灶缩小少于50%或增加＜20%为稳定；治疗后病灶增加超过20%或发现新的病灶为进展。总有效率=（完全缓解+部分缓解）例数/总例数×100%。②生活质量：分别于治疗前、治疗6 个月后，使用卡氏功能状态评分标准[7]进行评估，总分100 分，评分与患者生活质量呈正比。③无进展生存期：对患者进行电话、信件随访，随访至2021年3月1日，若患者病死自动结束随访。无进展生存期是指放化疗结束后入组至肿瘤进展的时间。④不良反应：比较两组整个治疗期间（放化疗时期+维持治疗时期）不良反应发生情况，包括骨髓抑制、水肿、胃肠道反应、手足综合征、高血压等。

1.4 统计学分析

采用SPSS 22.0 统计学软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（±s）表示，两组间比较采用t检验；计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗效果的比较

维持化疗组治疗总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表1）。

表1 两组患者治疗效果的比较[n（%）]

2.2 两组患者治疗前后生活质量的比较

两组治疗前生活质量评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组治疗后生活质量评分高于治疗前，且维持化疗组高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表2）。

表2 两组患者治疗前后生活质量的比较（分，±s）

表2 两组患者治疗前后生活质量的比较（分，±s）

注 与同组治疗前比较，aP＜0.05

组别治疗前治疗后对照组（n=30）维持化疗组（n=35）t 值P 值55.49±5.17 56.13±5.28 0.492 0.625 73.79±6.87a 84.54±7.12a 6.167＜0.001

2.3 两组患者无进展生存期情况的比较

两组均顺利完成治疗及随访，维持化疗组无进展生存期为（11.46±2.01）个月，长于对照组的（9.35±1.24）个月，差异有统计学意义（t=4.990，P＜0.001）（图1）。

图1 两组的无进展生存曲线

2.4 两组患者不良反应发生情况的比较

两组骨髓抑制、水肿、胃肠道反应、高血压的发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；维持化疗组的手足综合征发生率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表3）。

表3 两组患者不良反应发生情况的比较[n（%）]

3 讨论

宫颈癌发病机制较为复杂，至今尚未完全清晰，目前认为与人乳头状瘤病毒感染关系密切，需予以高度重视[8]。由于宫颈癌早期无典型症状，极易被忽视，当患者出现明显症状就诊时，大部分已发展至晚期，临床治疗难度较大[9]。Ⅲ期宫颈癌已错失最佳的手术时机，目前临床治疗首选同期放化疗，在放射治疗的基础上使用化疗药物，能够增强治疗效果，延长患者生存时间，改善预后[10]。但部分患者可能对放射性不敏感或对化疗药物产生耐药，同期放化疗效果欠佳，甚至治疗失败，导致5年生存率较低。

目前临床关于宫颈癌同期放化疗后是否予以其他治疗方案并无统一意见。维持治疗是继同步放化疗后再接受药物治疗，一直持续至疾病进展，可获得最大的肿瘤缓解率，延长患者生存时间[11-12]。目前Ⅲ期宫颈癌行同期放化疗后使用维持治疗的疗效及耐受性如何有待进一步探究。本研究结果显示，维持化疗组治疗总有效率、治疗后生活质量评分均高于对照组，维持化疗组无进展生存期长于对照组；维持化疗组手足综合征发生率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。提示替吉奥联合阿帕替尼维持治疗可改善Ⅲ期宫颈癌患者生活质量，延长生存时间，且不会增加不良反应。笔者认为其原因为替吉奥胶囊经口服给药后在体内缓慢转变为5-氟尿嘧啶，宫颈癌化疗过程中最常用的药物即为5-氟尿嘧啶[13]。与5-氟尿嘧啶相比，替吉奥胶囊抗肿瘤作用更强，且消化道毒性较低，具有低毒、高效等优势[14]。阿帕替尼对肿瘤组织新生血管生成有抑制作用，抗肿瘤效果好，该药物单用或与其他药物联用均有较好效果[15-16]。阿帕替尼安全性较高，用药后不会引发严重不良反应，其主要不良反应为手足综合征，患者症状表现与药物剂量相关，减少药物剂量可明显减少不良反应的发生，且不会影响治疗效果，从而减轻药物毒性，提高患者耐受性，有利于治疗的顺利完成[17]。同期放化疗会引发明显胃肠道反应、骨髓抑制等，故本研究中两组均发生骨髓抑制、水肿、胃肠道反应等不良反应，维持治疗组出现手足综合征，此症状为替吉奥及阿帕替尼最常见的不良反应表现，但症状轻，不会影响治疗进行，调整药物剂量后症状即可消失。由此可见，替吉奥联合阿帕替尼是一种切实可行的治疗方案，能够为Ⅲ期宫颈癌患者提供更多选择。

综上所述，在Ⅲ期宫颈癌患者中采用替吉奥联合阿帕替尼维持治疗效果确切，有利于改善生活质量，延长患者生存期，虽会引起轻度手足综合征，但对治疗基本无不良影响。