胡金花，徐子瑶，孙 倩，刘文洁，洪 鸣，钱思轩

南京医科大学第一附属医院血液科，江苏 南京 210029

慢性粒细胞白血病（chronic myeloid leukemia，CML）是骨髓造血干细胞克隆性增殖形成的恶性肿瘤，其特征是9号和22号染色体长臂易位形成ph染色体和BCR⁃ABL融合基因，编码具有活性的致病性酪氨酸激酶，是CML 疾病发生发展的分子基础［1］。一代酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）伊马替尼作为一线治疗药物使CML 患者10年生存率达85%～90%，尼洛替尼、达沙替尼等二代TKI 一线治疗CML 能够获得更快的分子学反应，逐步成为CML患者的一线治疗方案之一［2］。TKI治疗期间应定期监测血液学、细胞遗传学及分子学反应（MMR），定期评估患者TKI 治疗耐受性，参照中国CML患者治疗反应标准进行治疗反应评估，结合患者耐受性，随时调整治疗方案。早期MMR 至关重要，特别是TKI治疗3个月的BCR⁃ABL水平［3］。临床治疗反应包括最佳反应、治疗失败以及警告。治疗失败以及警告的患者在评价治疗依从性、患者的药物耐受性、合并用药基础上及时行BCR⁃ABL激酶区突变检测，适时更换其他TKI［4］。许多因素影响CML患者慢性期（chronic phase，CP）及生存期，而CML⁃CP患者评分系统的有效性尚不足以预测预后［5］。

红细胞分布宽度（red blood cell distribution width，RDW）是衡量红细胞体积变化范围的指标。在临床实践中，RDW 通常被用于确定贫血的原因，缺铁性贫血、叶酸或维生素B12缺乏性贫血患者的RDW值较高，而地中海贫血患者则相对较低。此外，RDW升高被报道与其他病理生理状态相关，如心血管事件、癌症及自生免疫性疾病等［6-7］，RDW也是血液系统恶性肿瘤的预后因子［8］，接受TKI治疗的CML⁃CP患者，确诊时RDW较高是一项负面预后因素［9］。而对于接受TKI 治疗的CML 患者，其初诊时RDW 及与早期治疗反应的相关性鲜有报道，故本研究分析CML⁃CP 患者初诊时的RDW，探讨其与早期治疗反应（3、6、12个月）的相关性和预测价值，评估早期警告患者疗效，协助临床用药。

1 对象和方法

1.1 对象

选取2010 年10 月—2021 年8 月在南京医科大学第一附属医院血液科收治的219例CML患者为研究对象，按照以下纳入、排除标准，最终175 例纳入分析，其中男118例（67.4%），女57例（32.6%），年龄19～79 岁，中位年龄47 岁。74 例（42.3%）为伊马替尼一线治疗，101 例（57.7%）为二代TKI 治疗，包括达沙替尼、尼洛替尼、氟马替尼。纳入标准：①所有患者均经形态学、细胞遗传学、分子生物学检查，根据典型临床表现，合并Ph染色体或BCR⁃ABL1融合基因阳性确诊为CML；②初诊进行RDW 水平检测。排除标准：①加速期；②急变期；③临床资料不完整。

1.2 方法

回顾性录入患者病例资料，收集患者初诊时外周血RDW。175例患者在治疗3个月后进行了细胞遗传学、分子生物学检测评估疗效，其中158例在治疗6 个月、122 例在治疗12 个月再次进行疗效评估。同时纳入了初诊外周血白细胞（white blood cells counts，WBC）、血小板（platelets，PLT）、脾肿大、Sokal、ELTS、EUTOS 危险度评分等可能影响预后的临床资料。

1.3 统计学方法

采用SPSS 23.0软件进行统计学分析；Graphpad Prism 7.0软件进行制图。两组间的连续变量比较采用t检验或Mann⁃WhitneyU检验。分类变量比较采用卡方或Fisher’s精确检验。运用ROC 曲线得到RDW最佳cut⁃off值。二元Logistics回归分析治疗反应的影响因素。P值为双侧，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 CML⁃CP患者基本临床资料分析

3 个月达最佳反应的患者共131 例，警告/治疗失败共44 例。初诊WBC、初诊RDW、EUTOS 评分、TKI 种类在3 个月达最佳反应和警告/治疗失败，两组间差异有统计学意义（P＜0.05），年龄、性别、PLT、脾肿大、Sokal评分、ELTS评分在两组间差异无统计学意义（P＞0.05，表1）。

表1 CML⁃CP患者3个月治疗反应与临床特征的关系Table 1 Relationship between 3⁃month treatment response and clinical characteristics of CML⁃CP patients

2.2 初诊时RDW与治疗反应的关系

根据3个月、6个月治疗反应，运用ROC曲线分析初诊RDW 截断值，得到曲线下面积（area under the curve，AUC）分别为0.648（95%CI：0.554～0.742）、0.684（95%CI：0.593～0.775），通过最大约登指数得到最佳cut⁃off 值为16.15%，灵敏度分别为77%和81%，特异度分别为50%和57%。以此将初诊RDW分为两组：RDW＜16.15%为低RDW 组，RDW≥16.15%为高RDW组。175例患者在治疗3个月后进行治疗反应评估，131 例（74.85%）达最佳反应、40 例（22.86%）警告、4例（2.28%）治疗失败。其中158例在治疗6个月后进行治疗反应评估，115例（72.78%）达最佳反应，27 例（17.08%）警告，16 例（10.12%）治疗失败。122例在治疗12个月后再次进行治疗反应评估，88 例（72.13%）达最佳反应，21 例（17.21%）警告、13 例（10.65%）治疗失败。分析TKI 治疗3、6 和12个月后治疗反应和初诊RDW关系，高RDW组与低RDW 组比较，在3、6 个月治疗反应明显差（P值分别为0.002、＜0.001），12 个月疗效评估无明显差异（P＞0.05，表2）。分析治疗3、6、12个月后达最佳反应和警告/治疗失败患者初诊RDW，如图1 所示，TKI治疗3、6个月达最佳反应患者初诊RDW较警告/治疗失败患者低。［（16.58±2.13）%vs.（17.66±2.49）%、（16.38±2.04）%vs.（17.81±2.55）%），差异有统计学差异（P值分别为0.006、＜0.001），12 个月评估最佳疗效和警告/失败患者RDW 值无差异［（16.67±2.03）%vs.（17.47±2.57）%，P=0.075）。

图1 TKI治疗3、6、12个月后达最佳反应和警告/失败患者初诊RDW比较Figure 1 Comparison of RDW between patients with best response and patients with warning/failure after 3，6，and 12 months of TKI treatment

表2 初诊RDW与TKI治疗反应关系Table 2 Relationship between newly diagnosed RDW and TKI treatment response

2.3 初诊RDW对治疗反应的预测价值

对上述3个月达警告的40例患者继续进行6个月疗效评估及用药情况分析，其中1例发生突变，2例初诊RDW≥16.15%患者于3 个月早期换药，在6 个月评估时均达最佳疗效。余37例患者中35例在治疗6个月有可评估的分子学及遗传学数据。对3个月警告未换药的35 例患者进行6 个月或12 个月疗效评估见图2。35例未早期换药的警告患者中，6个月疗效评估治疗失败率增高（52%），与RDW升高有相关趋势（P=0.015，表3）。综合分析上述治疗3 个月警告且未换药患者在TKI治疗6个月或12个月疗效评估与RDW值的关系，6个月或12个月疗效评估中治疗失败率增高（66.7%），与RDW升高有相关趋势（P=0.041），6个月疗效评估显著性更大。

表3 3个月警告且未换药患者6个月/12个月疗效评估Table 3 The 6⁃month/12⁃month curative effect evalua⁃tion for patients with 3⁃month warning and no treatment change ［n（%）］

图2 3个月警告未换药患者疗效评估及预后Figure 2 Efficacy evaluation and prognosis of patients with 3⁃month warning and no treatment change

追溯图2中6个月或12个月疗效评估均为警告的5 例患者达主要MMR 时间，1 例至随访结束时未达MMR，其余4例中位MMR 时间为29.25个月。由此推测，TKI 治疗12 个月内评估持续警告患者疗效欠佳，达MMR时间较长，且初诊RDW值偏高患者12个月内治疗失败可能性较大，建议早期更换TKI。

分析了其他因素对治疗反应的影响。其中初诊WBC依据3个月治疗反应，运用ROC曲线分析初诊WBC 对早期治疗反应的预测价值，得到WBC 最佳cut⁃off 值为149.36×109个/L（AUC=0.659，95%CI：0.564～0.754，灵敏度57%，特异度75%）。单因素分析结果显示，WBC≥149.36×109个/L、RDW≥16.15%与3 个月和6 个月治疗反应不佳相关（P＜0.001 或P＜0.05），二代TKI 较一代TKI 有更好的疗效（P＜0.001或P＜0.05），EUTOS评分高危与3个月疗效不佳相关（P＜0.05），与6 个月治疗反应无明显相关（P＞0.05），而年龄、PLT和脾肿大与3个月和6个月治疗反应无明显相关（表4）。对表4 中P＜0.05 的因素包括TKI种类、初诊WBC、初诊RDW和EUTOS评分纳入多因素Logistic回归分析，其中由表5结果可见，RDW＜16.15%是3个月最佳疗效的独立预测指标，进一步进行6个月治疗反应多因素分析，得到相同结果。此外，二代TKI 也是最佳反应独立影响因素。WBC≥149.36×109个/L、RDW≥16.15%提示治疗反应不佳。

表4 治疗反应的单因素分析Table 4 Univariate analysis of treatment response

表5 治疗反应的多因素Logistic回归分析Table 5 Multivariate Logistic regression analysis of treatment response

3 讨论

红细胞是血液中数量最多、最常见的血细胞类型，RDW表示红细胞体积的异质性即红细胞大小不均。RDW 作为一个易于检测的全身炎症反应标志物，与许多病理生理学状态有关。既往研究表明，高RDW 和死亡风险增加有关［10］，是肿瘤疾病的不良预后因素［7］。RDW 的增加通过影响红细胞的产生和存活导致红细胞稳态的严重失调［11］。多项研究表明，RDW 与炎症因子呈正相关［10，12］，Demirkol等［13］研究发现炎症损害红细胞生成导致红细胞成熟障碍，从而导致RDW增加。因此，RDW增加可能是炎症和肿瘤发生之间的桥梁，与癌症患者不良预后相关［7］。近年来，RDW逐渐被认为是多种癌症的独立预后因子［14］。高RDW 与各种实体肿瘤的预后不良相关，如食道癌、直肠癌、乳腺癌等［15-17］，甚至发生在一些血液系统肿瘤［18-20］。

研究发现，高RDW 被认为是多发性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病和慢性粒细胞白血病的不良预后因素［8，21-23］，而关于初诊RDW与TKI早期治疗反应及辅助用药情况的报道较少。本研究发现CML⁃CP 初诊时高RDW 患者在TKI 治疗3、6 个月后警告和治疗失败率较低RDW患者高，且警告/治疗失败患者初诊RDW较最佳反应患者高，12个月疗效评估及RDW 值两组间无显著差异，与相关报道一致［24］。这些现象提示初诊时高RDW 患者早期治疗反应较低RDW患者差。

通过对3、6 个月治疗反应的多因素分析，发现初诊时低RDW 是预测早期最佳反应的独立影响因素，高RDW 提示治疗反应不佳。此外，WBC＜149.36×109个/L 和二代TKI 也是治疗最佳反应的独立影响因素，与相关报道一致［25-26］。在分析治疗3个月警告患者换药情况及6 个月或12 个月治疗反应时，发现3 个月警告且未早期换药的患者中，初诊RDW较高的患者在12个月内疗效评估时治疗失败率增高，与RDW 增高有一定相关性，且6 个月评估时显著性更大。追溯12 个月内疗效评估持续警告患者，其中位MMR时间较长，推测12个月内疗效评估持续警告患者治疗效果欠佳。本研究结果表明，初诊RDW 值较高的CML⁃CP 患者TKI 早期治疗效果较低RDW 患者差，初诊时RDW＜16.15%是预测早期最佳反应的独立影响因素。治疗3个月后疗效评估达警告患者，其6个月或12个月更易发生治疗失败，12 个月内持续警告患者治疗效果欠佳，建议早期更换TKI治疗。

综上，初诊RDW 可作为CML⁃CP 患者TKI 早期治疗反应的预测指标，初诊RDW 值的水平结合评分系统可大致为TKI 治疗CML⁃CP 的疗效提供参考依据，从而协助临床早期换药。由于本研究为回顾性分析，仍需前瞻性临床研究和扩大样本量进一步验证，同时需要深入探讨RDW预测现象的机制。