尹倩倩，潘天荣，杜益君，钟 兴

（安徽医科大学第二附属医院内分泌科，安徽 合肥 230022）

Klinefelter综合征（Klinefelter syndrome，KS）也叫先天性睾丸发育不全综合征、先天性曲细精管发育不全综合征等，是一种性染色体畸变的遗传病。对此病患者进行实验室检查可见其存在原发性性腺功能减退，对其进行血染色体检查可见染色体异常。KS患者可出现糖脂代谢异常。KS与2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）同属于内分泌系统疾病，但同时患这两种疾病的患者极为少见。国内有关KS合并T2DM的报道极少。本文主要是对6例染色体核型为47,XXY的KS合并T2DM患者的临床特点进行分析。

1 资料与方法

1.1 基线资料

本文的研究对象是2018年至2020年我院内分泌科收治的6例染色体核型为47,XXY的KS合并T2DM患者。其纳入标准是：病情符合KS及T2DM的诊断标准；染色体核型为47,XXY；自愿参与本研究。其排除标准是：病历资料缺失；中途退出本研究。

1.2 方法

对6例患者的一般情况、实验室检查结果及治疗情况等进行分析，总结其临床特点。患者的一般情况包括其主诉、初诊年龄、身长（包括上部量和下部量）、体重、血压、外生殖器（睾丸）的发育情况、病史及就诊情况等。实验室检查包括性激素检查、口服葡萄糖耐量试验（oral glucose tolerance test，OGTT）、血染色体检查、胰岛功能检查、肾功能检查、血脂检查等。

2 结果

2.1 6例患者的一般情况

本研究中6例患者均为青年男性，其初诊年龄为19～31岁，身高为165～188 cm，体重为34～81 kg。其均存在第二性征不发育、双侧睾丸较同龄人偏小、睾丸发育不良等表现。在6例患者中，有2例患者因出现多尿、口干、多饮的症状前来就诊，有1例患者因体检时发现血糖水平升高前来就诊，有1例患者因出现恶心呕吐伴意识模糊症状前来就诊，有1例患者因不育伴血糖水平升高前来就诊，有1例患者因性腺不发育伴血糖水平升高前来就诊。6例患者的一般情况详见表1。在6例患者中，1号、2号、3号患者为初诊的T2DM患者，其中1号患者因患有T2DM合并酮症酸中毒入院，在查体时发现其四肢修长且比例异常，无阴毛、腋毛及胡须，完善相关检查后明确诊断其患有KS。2号患者和3号患者因“三多一少”（多饮、多食、多尿、消瘦）症状入院，诊断其患有T2DM，并于我科住院调整血糖期间经查体发现存在类无睾表现，完善相关检查后明确诊断其患有KS。4号患者患有T2DM，长期使用胰岛素联合口服类降糖药进行治疗（血糖控制良好），在我院门诊就诊时经查体发现存在类无睾表现，收治入院后经相关检查明确诊断患有KS。5号患者因不育于外院就诊时发现血糖水平异常（不育原因未明确），遂至我院内分泌科就诊，完善相关检查后明确诊断其患有KS合并T2DM。6号患者有高血压病史（未接受降血压治疗），在20岁时因性腺不发育来我院就诊，明确诊断患有KS，并长期采用雄激素替代疗法进行治疗。6年后其发现血糖水平升高，并被诊断患有T2DM。

表1 6例患者的一般情况

2.2 对6例患者进行性激素检查、OGTT、血染色体检查及胰岛功能检查的结果

对6例患者进行性激素检查的结果显示，其血清睾酮的水平均明显降低，血清促卵泡生成素、促黄体生成素的水平均明显升高（此为高促性腺激素性性腺功能减退症的典型表现）。对6例患者进行血染色体检查的结果显示，其染色体核型均为47,XXY。对6例患者进行OGTT的结果显示，其餐后2小时血糖的水平均明显升高；除4号患者（其长期应用降血糖药物）外，其余5例患者空腹血糖和糖化血红蛋白的水平均明显升高。对6例患者进行胰岛功能检查的结果显示，其空腹C肽的水平明显下降，餐后2小时C肽的水平较空腹C肽的水平明显升高，胰岛素抗体均呈阴性。详见表2。

表2 对6例患者进行性激素检查、OGTT、血染色体检查及胰岛功能检查的结果

2.3 对6例患者进行肾功能检查及血脂检查的结果

对6例患者进行肾功能检查的结果显示，其中有2例患者（1号患者和2号患者）血清尿酸的水平升高，出现高尿酸血症。对6例患者进行血脂检查的结果显示，其中有5例患者存在血脂异常（1号、2号、5号、6号患者血清甘油三酯的水平升高，1号、2号、5号患者血清总胆固醇的水平升高，4号、6号患者血清高密度脂蛋白胆固醇的水平下降，1号、2号、5号患者血清低密度脂蛋白胆固醇的水平升高）。详见表3。

表3 对6例患者进行肾功能检查及血脂检查的结果

2.4 对6例患者进行治疗的方法

本研究中6例患者均存在第二性征不发育的表现，故采用雄激素替代疗法对其进行治疗，首选药物为十一酸睾酮，在治疗期间动态监测其性激素指标和肝功能指标。根据6例患者血糖的水平采用胰岛素和（或）口服类降糖药对其进行治疗，并定期监测其血糖的水平，根据其血糖水平及时调整治疗方案。在6例患者中，有1例患者（1号患者）已生育，其余5例患者尚未生育，目前尚缺乏有效的手段解决KS合并T2DM患者生育方面的需求。

3 讨论

KS于1942年由Klinefelter首先报道。该病的发病率极低，合并有T2DM的KS患者更是罕见。据报道，KS合并T2DM的发病率约为8/10万～16/10万[1]。KS为先天性疾病，其病因主要是生殖细胞减数分裂或受精卵有丝分裂过程中X染色体未分离[2]。KS患者的X染色体作用过强，致使Y染色体的作用遭到削弱，进而导致其出现睾酮水平低下、睾丸发育不全及男性第二性征不发育等表现。KS的典型特征为：1）此病患者的临床表现主要为睾丸发育不全、第二性征不发育，具体表现为睾丸体积小且质地硬、不育、乳房发育、身材高大且比例异常及无阴毛、腋毛、胡须等。2）对此病患者进行常规的实验室检查可见其血清睾酮的水平低于正常值，血清促性腺激素的水平明显升高，且常合并有糖脂代谢异常。3）对此病患者进行染色体检查最常见的染色体核型为47,XXY，其次为嵌合体核型（如46,XY/47,XXY、46,XX/47,XXY），此外还有48,XXXY、49,XXXXY染色体核型等。本研究6例患者中有5例患者（除3号患者外）完全符合KS典型的类无睾特征，结合染色体检查的结果，明确诊断其患有染色体核型为47,XXY的KS。3号患者虽然身高中等，但其四肢比例异常、第二性征不发育，且其各项实验室指标均符合KS的诊断标准，故可明确诊断其患有KS。KS合并T2DM的机制目前尚未完全阐明，可能是：1）胰岛素抵抗。研究表明，与单纯患有KS的患者相比，KS合并T2DM患者的胰岛素抵抗指数可明显升高，由此可推测出现胰岛素抵抗是导致KS患者发生糖代谢异常的主要因素。2）低睾酮作用。KS患者血清睾酮的水平会明显降低，而低睾酮血症是导致中青年男性群体罹患T2DM的独立危险因素，且血清睾酮水平越低的中青年男性越易患T2DM[3-5]。3）X染色体作用。KS患者多出的一条X染色体上存在一些逃脱失活的基因，这些基因可能是T2DM的致病基因[6-7]。KS虽有典型的临床特征，但因患者本人及其家属对此病认识不足，常导致其未能及时就医或就诊科室错误（青春前期男性通常以第二性征不发育就诊于儿科，已婚成年男性多以性功能减退或不育就诊于泌尿外科），难以早期诊断其病情并及时进行治疗。另外，一些医务工作者对本病认识不足，未能仔细询问患者的病史及对其进行查体，易造成漏诊和误诊现象的出现。本研究中6例患者均为青年男性，除其中1例患者（本例患者先确诊患有KS，后确诊患有T2DM）外，其余5例患者均先以T2DM收治入院，后经相关检查才明确诊断患有KS。对于初诊的青年男性T2DM患者，若对其进行体格检查发现存在睾丸发育不全、第二性征不发育等体征，对其进行性激素检查提示存在性腺功能减退，需高度怀疑其患有KS。

KS为先天性疾病，目前尚无有效的治疗手段，多是对此病患者进行对症治疗。KS患者常因睾丸发育不全、第二性征不发育而遭受身体及心理的双重打击，且其多合并有糖脂及嘌呤代谢异常，故针对此病患者应重点进行以下治疗：1）促进男性体征的发育。KS患者多存在体型异常，表现为睾丸发育不全、第二性征不发育，故应对其进行促进男性体征发育的治疗，常用的治疗方案是雄激素替代疗法。对于骨骺线未闭合的青春前期患者，采用雄激素替代疗法对其进行治疗可能导致其骨骺线过早闭合，使其身高增长不理想，故通常不采用该疗法对其进行治疗或待其成年后再采用该疗法进行治疗。成年男性患者会出现性功能下降及不育的表现，可采用雄激素替代疗法（临床上常用的雄激素为十一酸睾酮）对其进行治疗，以促进其男性第二性征的发育，改善其性功能。但该疗法不能解决此病患者不能生育的问题。本文6例患者中除1号患者育有1子外，其余患者均无子女。另外，采用雄激素替代疗法对患者进行治疗可能诱发或加重其乳房发育。此病患者若出现乳房发育的情况，对其进行外科手术是唯一有效的治疗方法。2）控制血糖。KS合并T2DM患者多为青年人，故在治疗初期需使用胰岛素控制其血糖，后期可改用口服类降糖药对其进行治疗。在采用口服类降糖药对KS合并T2DM患者进行治疗时，应优先考虑使用双胍类降糖药或噻唑烷二酮类降糖药等具有改善胰岛素抵抗作用的药物。本研究中6例患者的发病年龄较轻（初诊年龄为19～31岁），其中有5例患者在入院时血糖和糖化血红蛋白的水平升高明显，且有1例患者合并有酮症酸中毒，故早期采用胰岛素来控制其血糖，并根据其实际情况加用口服类降糖药。6例患者在出院后，多采用胰岛素联合口服类降糖药方案进行治疗。3）其他治疗。KS患者多合并有代谢综合征。本文6例患者中有2例患者体重超重，有5例患者存在血脂异常，有2例患者合并有高尿酸血症，有1例患者合并有高血压（其中1号患者体重超标，并合并有糖尿病、高血脂异常和高尿酸血症，为典型的代谢综合征表现）。对于体重超标的患者，需积极控制其体重。对于血脂异常的患者，需根据实际情况采用他汀类药物或贝特类药物对其进行调脂治疗。对于合并有高血压的患者，应积极地控制其血压。

综上所述，染色体核型为47,XXY的KS合并T2DM患者多为青年男性，其多存在第二性征不发育、睾丸发育不全等表现，对其进行体格检查、性激素检查、血染色体检查、OGTT等可明确诊断其病情。雄激素替代疗法联合降糖药物是治疗此病的常用方案。