任国亮，李连生，苏 伟，丰 帆

肿瘤年报数据显示，2018年全球新增恶性肿瘤约1810万，新增死亡病例960万，其中中国地区恶性肿瘤新发、死亡病例分别为380万、230万，均居全球首位[1]。胆囊癌是消化系统常见的恶性肿瘤之一，约占所有肿瘤的1%，也是胆道系统最常见、侵袭性最强的恶性肿瘤[2]。由于发病隐匿，胆囊癌的早期症状缺乏特异性，早期诊治率较低，多数患者确诊时已属于中晚期，预后较差。据调查显示，胆囊癌患者中，能行根治性手术者占22%～38%，多数患者不得不行姑息性手术或采用其他方案治疗，5年生存率较低[3]。近年来，虽然随着化疗药物的更新、新辅助放化疗的应用、免疫及靶向治疗的进步，胆囊癌患者术后生存期虽有一定延长，但尚不满意，尤其是进展性晚期胆囊癌患者[4-5]。早期预测胆囊癌患者预后状况，并及时采取个体化治疗策略对患者预后的改善至关重要。糖类抗原199(CA199)是常用的肿瘤标志物，在乳腺癌、胃癌、结直肠癌、胰腺癌等肿瘤的早期诊断与预后评估中具有一定价值[6-9]。有研究显示，CA199≥40 U/ml是胆囊癌患者预后不良的独立危险因素，但其敏感度不高(约70%)，单独应用受限[10]。随着研究的不断深入，免疫炎症反应在肿瘤进展中的作用逐渐引起学者的关注。系统免疫炎症指数(SII)能综合反映炎症-免疫状况，在肺癌、肾细胞癌、结直肠癌等多种肿瘤的预后评估中有较高的应用价值[11-13]，但其能否预测胆囊癌患者预后尚不清楚。本研究旨在探讨术前SII联合CA199在胆囊癌患者预后评估中的作用。

1 资料与方法

1.1一般资料 回顾性收集并分析2006年5月—2020年2月我院手术治疗278例胆囊癌的临床资料。其中男172例，女106例；年龄(60.23±9.80)岁；分化程度：中高分化119例，低分化159例；临床分期：Ⅰ～Ⅱ期86例，Ⅲ～Ⅳ期192例。①纳入标准：均行手术切除治疗，且经组织病理证实为原发性胆囊癌；术前未进行其他治疗；术后治疗按照《胆囊癌诊断和治疗指南(2019版)》[14]。②排除标准：合并其他肿瘤者；有血液系统疾病、慢性或急性感染性疾病者；长期使用免疫抑制剂者；术后失访，预后信息不完整者。

1.2方法

1.2.1基线资料收集：通过电子病历系统收集患者基线资料，包括一般资料(年龄、性别、手术方式等)、血清学(血常规、肝肾功能、肿瘤标志物等)、肿瘤特征(肿瘤直径、分化程度、临床分期、淋巴结转移情况等)。其中SII=中性粒细胞计数×血小板计数/淋巴细胞计数；临床分期的判定依据美国癌症联合委员会发布的第8版标准；分化程度依据组织病理结果判定。

1.2.2随访：手术治疗后采用门诊、电话或再入院的形式对患者进行随访，每3个月随访1次。随访时间为1～60个月，末次随访时间为2020年12月31日。记录患者生存情况，并依据患者末次随访时的生存情况分为存活组42例(15.11%)和死亡组236例(84.89%)。

1.3统计学方法 应用SPSS 22.0统计学软件进行数据分析。计数资料以率(%)表示，比较采用χ2检验；Kaplan-Meier法绘制生存曲线；多因素Cox回归分析胆囊癌患者死亡的危险因素；受试者工作特征(ROC)曲线分析SII、CA199预测胆囊癌患者死亡的效能。α=0.05为检验水准。

2 结果

2.1术前SII、CA199预测胆囊癌患者死亡的ROC曲线分析 CA199预测胆囊癌患者死亡的曲线下面积(AUC)为0.721(95%CI：0.641，0.802；P<0.001)，敏感度为64.14%，特异度为78.57%，最佳截断值为116.25 U/ml。SII预测胆囊癌患者死亡的AUC为0.805(95%CI：0.740，0.871；P<0.001)，敏感度为78.39%，特异度为76.19%，最佳截断值为635.38。SII联合CA199预测胆囊癌患者死亡的AUC为0.875(95%CI：0.821，0.930；P<0.001)，敏感度为85.59%，特异度为80.95%。SII联合CA199预测胆囊癌患者死亡的AUC高于SII或CA199单独预测，且SII高于CA199(P<0.05)。见图1。

2.2单因素分析 死亡组行姑息手术、SII>635.38、癌胚抗原(CEA)>9.78 ng/ml、CA125>92.56 U/ml、CA199>116.25 U/ml、低分化、临床分期Ⅲ～Ⅳ期、有淋巴结转移比例高于存活组(P<0.05，P<0.01)。两组年龄、性别、总胆红素、血肌酐、肿瘤直径比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 影响胆囊癌患者死亡的单因素分析(例)

2.3多因素Cox回归分析 以单因素分析中差异有统计学意义的指标为自变量，末次随访时生存状况为因变量进行多因素Cox回归分析，结果显示姑息手术、SII>635.38、CA199>116.25 U/ml、临床分期Ⅲ～Ⅳ期、有淋巴结转移是胆囊癌患者死亡的独立危险因素(P<0.05，P<0.01)。见表2。

表2 影响胆囊癌患者死亡的多因素Cox回归分析

2.4不同SII及CA199水平胆囊癌患者的预后分析 Kaplan-Meier生存曲线显示，SII高表达组(>635.38)、CA199高表达组(>116.25 U/ml)的5年生存率分别为11.32%(24/212)、11.29%(21/186)，SII低表达组(≤635.38)和CA199低表达组(≤116.25 U/ml)分别为27.27%(18/66)和22.83%(21/92)。SII高表达组和CA199高表达组的5年生存率分别低于SII低表达组和CA199低表达组(P<0.05)。见图2。

3 讨论

胆囊癌早期诊治率低，病情进展迅速，肿瘤细胞极易发生远处转移，患者预后较差[15]。国外学者Ostwal等[3]研究显示，胆囊癌患者预后较差，在现有医疗条件下，及时采用标准方案治疗的患者，其5年生存率为2.7%～20.1%。鲍建亨等[16]对90例胆囊癌患者随访显示，其1年生存率为68.9%、3年生存率为23.1%、5年生存率仅为10.7%。温志坚等[17]对386例手术治疗的胆囊癌患者进行回顾性分析，发现其1、3、5年生存率分别为51.8%、25.2%、16.8%。本研究中，胆囊癌患者5年生存率为15.11%，符合上述报道范围，且与姚晶等[18]的报道结果相近。不同研究间胆囊癌患者预后存在差异的原因：①入组患者的基础状况、治疗策略不同；②样本量存在差异，检验效能不同；③不同的地区，医疗水平存在一定差异，导致患者预后不尽相同。由此可知，胆囊癌患者预后情况仍很严峻，亟待改善。

早期诊治、及时对预后情况进行评估，对改善胆囊癌患者的预后至关重要[19]。CA199为黏液性蛋白，正常人血液中含量极低，其作为常用的肿瘤标志物，在多种肿瘤的早期诊断及预后评估中发挥重要作用。张阳和杨清堂[20]研究结果显示，CA125、CA199联合CEA诊断胆囊癌的敏感度为93.33%。李晓洁等[21]研究发现，CA199>120.11 U/ml是肝内胆管细胞癌预后不良的独立危险因素。刘利民[22]在胆囊癌的研究中亦得出类似的结果，与术前CA199低表达组比较，CA199高表达组更易出现不良预后，生存期缩短的风险增加12.7%。以上研究结果均提示，CA199在一定程度上能够预测胆囊癌预后，但其也存在局限性，如单独用于胆囊癌早期诊断及预后评估的敏感度均较低。CA199为Lewis相关抗原的组成成分，部分人群缺乏此基因表达，此类胆囊癌患者检测CA199时为假阴性[20]；另外，在部分良性疾病如肝实质损伤、梗阻性疾病中CA199也可升高，导致假阳性结果[23]。本研究结果显示，CA199升高是胆囊癌患者死亡的独立危险因素，且CA199预测胆囊癌患者死亡的AUC为0.721，提示其预测价值中等，单独应用受限，符合上述报道结果。

随着研究的不断深入，发现肿瘤的进展与侵袭不仅取决于肿瘤细胞的特性，也与肿瘤微环境关系密切。炎症细胞是肿瘤微环境的组成部分，其分泌的细胞因子如肿瘤坏死因子-α、血管内皮生长因子等不仅能促进新生血管的生成，而且能调节肿瘤细胞的增殖、侵袭活性，并影响肿瘤细胞的凋亡[24-25]。SII可综合反映免疫功能和炎症反应情况，其升高提示血小板及中性粒细胞增多，而淋巴细胞减少，机体处于炎症反应增强，免疫功能较弱的状态。中性粒细胞增多促进肿瘤发生及发展的机制：①中性粒细胞增多能释放更多的氧自由基，导致细胞DNA被破坏，抑癌基因失活，癌基因被激活，从而促进肿瘤的发生[26]；②通过多种途径，如HMGB1/RAGE/IL-8轴增强肿瘤细胞的侵袭能力，促进肿瘤转移[27]；③抑制T细胞活化，不利于机体免疫系统清除肿瘤细胞。血栓形成是肿瘤进展的重要机制，血小板增多一方面能增加血液的黏性，引起循环肿瘤细胞的边集化，进而穿透基底膜发生远处转移；另一方面，血小板增多会释放趋化因子和多种蛋白水解酶，增强肿瘤细胞的侵袭性[28]。淋巴细胞数目减少提示免疫监视功能降低，利于肿瘤的生长及侵袭。

SII在肿瘤患者预后评估中的作用，已得到广泛证实。在食管癌中，SII高表达组(≥686.9)预后不良的风险是SII低表达组的2.615倍[29]。SII高表达(≥570.5)是胃癌患者预后不良的独立危险因素[30]。还有meta分析显示，SII升高与胰腺癌患者的总生存期缩短有关[31]。在胆囊癌相关研究中，SII高表达组(>510.42)的1、3、5年生存率分别为27.9%、12.0%、9.6%，显著低于SII低表达组的65.7%、39.6%、30.2%[32]。本研究结果显示，SII高表达组(>635.38)的5年生存率低于SII低表达组，进一步多因素Cox回归分析在校正其他影响因素后显示，SII>635.38是胆囊癌患者死亡的独立危险因素，与上述报道相符。

本研究ROC曲线分析显示，SII预测胆囊癌患者死亡的AUC高于CA199，SII联合CA199预测的AUC最高，且敏感度和特异度均较高。提示SII对胆囊癌患者死亡的预测价值高于CA199，且二者联合的预测价值最高，可用于早期预测胆囊癌患者的死亡风险。

综上所述，术前SII、CA199升高是胆囊癌患者死亡的独立危险因素，二者联合检测对预测胆囊癌患者死亡具有较高的敏感度和特异度。本研究局限性为单中心、样本量小，且为回顾性分析，检验效能受限；此外，SII的临界值在临床工作中的实际意义，尚需进一步研究证实。