王链链，杨玲，周燕，顾宁，戴毅敏

双绒毛膜双胎自发一胎胎死宫内（single intrauterine fetal death，SIUFD）临床少见，发生率为0.5%～6.8%[1]。其中，妊娠早期SIUFD 相对常见，但不增加另一活胎的不良围生期结局；妊娠中晚期SIUFD 少见，却与另一活胎的胎死宫内、早产及远期神经系统损伤等并发症密切相关[2]。近年来，在经验丰富的胎儿医学中心，约1/3 的双胎发育异常已能在妊娠早期诊断[3]，孕妇家庭在以往期待治疗、终止妊娠之外，又获得了选择性减胎即医源性SIUFD 的选项。但大部分的异常胎儿仍需在妊娠中期诊断，不仅处理时间晚，而且一部分妊娠早期未诊断的双胎之一发育异常则会发生自发SIUFD。双绒毛膜的选择性减胎手术操作简单，应用较多，而自发SIUFD少见，大多数病因不明。本研究通过比较双绒毛膜双胎之一选择性减胎与自发SIUFD 的围生期结局，了解当前双绒毛膜双胎选择性减胎在临床应用中存在的问题，为提高临床质量提供依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象收集2011 年1 月—2019 年12 月在南京大学医学院附属鼓楼医院（我院）产科分娩或终止妊娠的多胎且其中一胎死亡的患者55 例，根据减胎或死胎原因将其分为选择性减胎组（39 例）和自发SIUFD 组（16 例）。纳入标准：①孕14 周后双胎之一自发SIUFD；②妊娠中晚期双胎之一选择性减胎术后。排除标准：①妊娠早期减胎或停育、枯萎；②多胎（三胎及以上）减至单胎；③单绒毛膜双胎；④存活儿仍然存在已知的严重遗传或结构缺陷；⑤临床资料不全。

1.2 观察指标采用回顾性病例对照研究方法，通过电子病例系统筛选，收集研究对象的临床资料，包括孕妇一般资料（年龄、孕次、产次），绒毛膜羊膜性，减胎或胎死宫内孕周，选择性减胎的指征，妊娠结局（分娩孕周、分娩方式、新生儿出生体质量、是否妊娠丢失），新生儿近期结局[是否入住新生儿重症监护病房（neonatal intensive care unit，NICU）、健康出院（出生后无母婴分离并随母离院）]。

根据分娩孕周进一步将早产分为晚期早产（34～36+6周）、中期早产（32～33+6周）、早期早产（28～31+6周）、极早期早产（＜28 周的有生机儿）。绒毛膜羊膜性的确定根据孕14 周前的超声检查或分娩后胎盘病理结果。存活儿出生体质量百分位数是通过孕生通胎儿医学计算器算出，该计算器中的胎儿生长曲线采用中国胎儿生长数据（香港中文大学所发表文献，该文章主要纳入的人群是中国南方人口）[4]。妊娠丢失包括流产、死产、新生儿围生期死亡。SIUFD 死因根据产前检查、病史和产后检查、胎盘病理等进行分类。

1.3 选择性减胎的方法及指征采用超声引导下经腹-胎儿心脏穿刺注射氯化钾的方法，术后超声观察5 min 以上，确认被减胎儿心跳停止。选择性减胎指征包括：①超声诊断胎儿结构异常；②产前诊断胎儿染色体-基因异常；③母体相关并发症导致孕妇无法继续多胎妊娠；④因社会、家庭经济主动要求减胎，人类辅助生殖技术规范减胎者。

1.4 统计学方法采用SPSS 22.0 进行统计分析。符合正态分布的定量资料采用均数±标准差（）表示，组间比较采用t 检验；不符合正态分布的定量资料采用中位数和四分位数[M（P25，P75）]表示，组间比较采用Mann-Whitney U 检验。定性资料用例数和百分率（%）表示，组间比较采用卡方检验或Fisher 确切概率法。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料2011—2019 年在我院住院终止妊娠或分娩的多胎妊娠一胎死亡者共113 例，排除多胎（三胎及以上）减至单胎病例17 例、妊娠早期减胎或胚胎停育者13 例、因单绒毛膜双胎特有严重并发症减胎者15 例、单绒毛膜双胎SIUFD 12 例和资料不全1 例后，共有55 例纳入研究。其中，选择性减胎组39 例，自发SIUFD 组16 例。2 组采用辅助生殖妊娠者均超过70%。选择性减胎组年龄高于自发SIUFD 组，减胎/死胎孕周低于自发SIUFD 组，差异有统计学意义（均P＜0.05）。2 组孕妇其他指标比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。见表1。

表1 2 组一般情况比较

2.2 双绒毛膜双胎一胎死亡结局选择性减胎组的活产率和总体终止孕周均高于自发SIUFD 组，存活儿剖宫产率、流产率低于自发SIUFD 组，差异有统计学意义（均P＜0.05）。2 组早产、足月产、存活儿出生体质量、存活儿出生体质量百分位数、新生儿NICU 入住率、健康出院率的差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 2 组妊娠结局比较

2.3 双绒毛膜双胎不同减胎孕周的围生期结局比较在39 例选择性减胎者中，减胎孕周≤20 周者24 例（61.5%），＞20 周者15 例（38.5%），2 组孕妇年龄、初产妇比例、妊娠合并症（妊娠期高血压疾病和妊娠期糖尿病）发生率、胎膜早破发生率、存活儿剖宫产率、总体终止孕周、活产率、新生儿健康出院率、新生儿NICU 入住率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。虽然2 组存活儿出生体质量百分位数差异无统计学意义（P＞0.05），但减胎孕周≤20 周者早产率较低，足月产率较高，存活儿出生体质量更大（均P＜0.05）。2 组的极早期和早期早产率、中期及晚期早产率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表3 双绒毛膜双胎不同孕周减胎者围生期结局比较

2.4 双绒毛膜双胎自发SIUFD 的原因自发SIUFD 组中12 例（75.0%）胎儿死因不明，其他原因包括胎儿结构异常2 例（其中心血管畸形1 例、胎儿水肿1 例），胎盘因素2 例；而选择性减胎组均有明确减胎指征，其中胎儿结构异常21 例（53.8%），胎儿遗传学异常12 例（30.8%），母体或社会因素6 例（15.4%）。2 组死胎均未做产后遗传学诊断。进一步分析自发SIUFD 组12 例不明原因胎死宫内者的临床情况发现，12 例均为初产妇，91.7%（11 例）为辅助生殖技术受孕，仅3 例（25.0%）完成了妊娠早期颈项透明层厚度和胎儿结构筛查，其余9 例妊娠期未行规范产检或产前筛查。12 例患者中，妊娠期高血压疾病、胎儿生长受限、抗磷脂抗体综合征、甲状腺功能减退均为个例，无严重妊娠合并症及并发症发生。

3 讨论

SIUFD 发生的原因包括医源性、胎儿、母体、胎盘及脐带因素和不明原因等，随着辅助生殖技术的发展，双胎妊娠的发生率逐年增加，在将近85%的双胎妊娠中，遗传或先天异常仅限于一个胎儿，但缺陷胎儿可能会威胁健康的另一胎，显著增加了早产和围生期死亡的风险，并且这种风险随着异常的严重程度而增加[5]。研究提示在双胎妊娠中，如果自发SIUFD，另一正常胎儿的死亡风险要高10 倍，而且存活儿NICU 入住率、呼吸窘迫发生率和死亡率更高[5]。本研究通过回顾性分析发现，双绒毛膜双胎选择性减胎的围生儿结局优于自发SIUFD，而且孕20 周前进行选择性减胎的结局优于孕20 周后，提示临床医师是否可以通过早期筛查或干预减少不明原因自发SIUFD 的发生率，从而改善该人群的围生期结局。

3.1 双绒毛膜双胎选择性减胎与自发SIUFD 的围生期结局本研究中自发SIUFD 组的流产率明显高于选择性减胎组，且总体终止妊娠孕周、活产率明显小于选择性减胎组。选择性减胎组的活产率极高（97.4%），新生儿健康出院率也较高（74.4%），而自发SIUFD 的活产率只有75.0%，新生儿出生体质量也相对更小。可见相对于自发SIUFD，选择性减胎术对于强烈有一个健康孩子的家庭不失为一种优先选择。

自发SIUFD 是罕见事件，但令人意外的是，本研究中超过90%的不明原因自发胎死宫内均为辅助生殖技术受孕。一篇荟萃分析表明多胎妊娠中，辅助生殖技术受孕的胎儿发生染色体异常或结构异常的风险明显高于非辅助生殖技术受孕者[6]。而这些异常本身也是自发SIUFD 的高危因素之一。虽然有单囊胚移植等有效干预措施的实施，目前我国辅助生殖技术的双胎率、出生缺陷率较之前明显下降[7]，但我国辅助生殖的双胎率还是高于其他国家。由于多胎妊娠发生胎儿染色体异常的概率较高[8]，加之部分行辅助生殖技术的人群本身也可能存在相关问题，所以辅助生殖技术是否是不明原因胎死宫内的危险因素尚需进一步研究。本研究结果提示临床医师可以通过对辅助生殖技术受孕的双胎进行早期规范管理，提供超声结构筛查，从而尽早干预，最好在妊娠20周前获得干预，避免妊娠中晚期不明原因的SIUFD，但这个结论还需要更多数据支持，也需要远期随访。本研究中选择性减胎组和自发SIUFD 组的早产率差异无统计学意义，可能因为选择性减胎术是一项有创操作，有研究表明减胎操作术后早产率较正常双胎妊娠高[9]。但国外的研究表明双胎妊娠并发SIUFD，早产是最常见的不良结局，而且无论绒毛膜羊膜性如何，与正常双胎相比，其＜34 周、＜32 周及＜28 周的早产率的风险均升高，当妊娠中晚期发生SIUFD 时，妊娠＜34 周的早产风险更高[10]。提示在这些情况下，早产的机制不是绒毛膜羊膜性或血管吻合所固有的，而是所有双胎妊娠共有的因素。

3.2 双绒毛膜双胎不同孕周选择性减胎的围生期结局本研究发现选择性减胎孕周≤20 周组的早产率低，足月产率更高，新生儿出生体质量更大。国外一项研究也表明，在孕20 周前选择性减胎会导致8.7%的妊娠丢失和28.6%的早产，在20～32 孕周内未发生妊娠丢失，但有40%的早产，在32 孕周后选择性减胎无妊娠丢失，但是有42.1%的早产，且剖宫产率明显更高[11]。本研究中虽然2 组新生儿NICU 入住率无明显差异，但减胎孕周＞20 周的新生儿NICU 入住率高于减胎孕周≤20 周，也提示了妊娠晚期减胎对新生儿远期预后有影响。

3.3 本研究的局限性双胎SIUFD 是相对罕见的事件，本研究是在一个大型的三级转诊中心进行的为期9 年的回顾性研究，即使这样，本研究的局限性还是病例数少。另一个局限性就是缺乏新生儿发病率和长期神经发育结局的数据。

总体而言，双胎妊娠发生SIUFD 后会对存活儿围生期结局产生不良影响，而选择性减胎有利于改善围生期的活产率及新生儿结局。随着产前诊断技术的不断发展，对于有减胎指征的患者，妊娠早期选择性减胎能有效降低多胎妊娠的并发症、减少异常胎儿出生，对改善多胎妊娠的围生期结局有益，也能够最大程度上满足一个家庭拥有健康孩子的需要。但妊娠丢失、早产的风险需与患者充分协商来选择实现手术的方式及时机。当然，多胎妊娠存在自然减胎现象，体外受精-胚胎移植术后双绒毛膜双羊膜囊双胎中，早期自然减胎很常见，但对妊娠结局几乎没有不利影响，也没有降低抱婴回家率[12]。但是妊娠中晚期自发SIUFD 对存活胎儿有显著不良影响。因此，选择性减胎术是否优于妊娠早期自然减胎尚需大样本的前瞻性研究进一步证实，新生儿的远期预后及神经系统发育影响也需要进一步研究探索。