翁习生 韩畅

（中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院骨科，北京 100730）

血友病是由遗传性凝血因子缺乏引起的出血性疾病，包括甲型和乙型，分别为凝血因子Ⅷ和Ⅸ缺乏所引起[1]。甲型和乙型血友病均为X染色体连锁隐性遗传性疾病，女性为携带者，男性发病。血友病的主要临床表现为出血倾向，其特点是延迟、持续而缓慢的渗血，也可出现急性大出血，但甚为少见。关节、肌肉/软组织出血为其主要症状，常为自发性出血，无明确外伤史。

早在1674年，Hochstetter第一次描述了与过度出血相关的关节炎。但直到1868 年，Volkmann 才提出血友病性关节病的经典论述。此后人们认识到关节内的反复出血是血友病重要表现之一，约有90%的重度血友病患者表现出骨关节病的症状[2]。最常受累的是膝关节，其次是踝关节、肘关节和髋关节[3]。关节积血的短期效应或直接表现为疼痛、肿胀、皮肤温度升高和肌肉痉挛，而反复关节内出血会引起关节破坏并最终导致关节畸形。骨骼生长发育期的患者因关节长期出血可使骨骺早期闭合，骨骺、干骺端增宽变方、骨干髓腔狭小。此外，患者由于疼痛常常不敢活动，受累关节常处于某种固定位置，多为屈曲位，从而导致关节挛缩畸形。除关节内出血，关节外也常常发生出血，包括肌肉、皮肤黏膜及泌尿系统出血等。肌肉内反复出血可形成进行性增大的瘤样肿物，称为血友病性假瘤，常见部位是大腿、骨盆和骼腰肌，表现为无痛性、进行性增大的肿块，肿块处皮肤变薄、呈紫褐色，严重时可压迫神经、血管和破坏骨组织引起病理性骨折，进一步加重关节畸形和功能障碍等[4]。

1 血友病性骨关节病的病理生理及影像学表现

血友病性骨关节病是具有两个主要特征：慢性滑膜炎和关节软骨破坏[5]。在血液渗至关节的数小时内，滑膜组织产生急性反应，表现为多形核细胞、单核细胞和淋巴细胞浸润。关节腔内的血液逐渐被滑膜内衬细胞和侵入的巨噬细胞清除，但在反复发作出血量超过巨噬细胞的清除能力后，滑膜组织内含铁血黄素沉积，从而导致滑膜细胞增生及滑膜下层的血管细胞增生，逐渐发展为慢性滑膜炎。浸润至滑膜的炎症细胞产生的酶和细胞因子也可介导关节软骨破坏，同时关节囊机械性扩张和关节间隙压力增加会引起软骨细胞凋亡和蛋白多糖合成受抑制，关节软骨因此无法恢复软骨基质[6]。结合这两种病理生理表现，血友病性骨关节病同时具有炎性和退行性骨关节病的特征，类似于类风湿关节炎，但二者又有不同之处，血友病性关节病的炎症状态呈局限性而非系统性，关节腔内反复出血逐渐引起滑膜增生、关节间隙变窄、软骨下骨囊变和不规则骨缺损，最终导致关节畸形和功能障碍。

血友病为遗传性疾病，患儿自幼时便可出现关节内出血，且关节腔内的反复出血伴随其整个生长发育阶段。因此，关节的特征性改变除了疾病本身导致的关节破坏以外，部分与疾病导致的关节生长发育的继发性改变相关。患者膝关节常有以下特点[7,8]：骨骼生长发育期，膝关节滑膜出血使骨骺提前出现、早期闭合,与正常膝关节相比，其骨骺、干骺端增宽变方；关节软骨营养障碍，引起中央部软骨破坏，致使股骨髁窝增宽加深，在X 线片上表现为巨大的髁间窝；由于髌骨生长提前停止，髌骨纵径变短，横径相对变长使髌骨表现为方形，同时可以出现髌骨后缘不规则硬化和破坏（图1）；在下肢负重的情况下，下肢力线明显改变，以屈曲外翻畸形多见。典型的血友病髋关节病变早期表现为关节间隙破坏伴不均匀狭窄，股骨头内及髋臼内斑点样钙化或空泡样囊性变，但股骨头轮廓尚完整。随着病变进一步发展，股骨头形态发生改变，部分患者股骨头塌陷，髋臼骨量减少,表现为包容性骨壳，髋臼缘骨质增生硬化。血友病踝关节病变最多见的表现是踝关节肿大、跖屈畸形，除了关节出血导致的局部骨质破坏外，跟腱挛缩、腓肠肌膜挛缩等也是原因之一。

图1 患者，男，33岁。右膝关节正侧位X线片，可见右膝干骺端增宽变形、软骨下骨破坏、关节间隙明显狭窄，股骨髁间窝明显增宽，髌骨前后径变短、上下径延长

2 血友病性骨关节病的外科治疗

2.1 外科治疗的适应证

对于软组织挛缩引起的轻中度关节畸形,需行石膏或矫形支具等进行治疗。当软组织挛缩引起的关节畸形加重，且石膏或矫形支具效果较差时,可考虑手术松解或行Ilizarov牵张器牵张治疗。这些方法创伤小、恢复快、使用凝血因子剂量小，可减少输注凝血因子所引起的相关并发症。当患者出现骨结构异常引起下肢内外翻畸形时，还可行内翻或外翻截骨术，从而推迟关节置换术的时间。对终末期血友病性关节病变，关节置换术能有效缓解疼痛、改善关节功能、重建肢体力线，并可以降低再出血的发生率，但同时存在诸多挑战，包括骨结构异常、软组织挛缩和骨质疏松等。

2.2 关节挛缩畸形的治疗

踝关节是血友病患者最常受累的关节之一[3]。患者往往因为疼痛而保持踝关节长期处于跖屈位，导致踝关节背伸功能受限，或因腓肠肌肌内出血导致腓肠肌腱膜挛缩，继而引起不同程度的跟腱挛缩，出现固定的马蹄足畸形，足跟无法着地，严重影响行走功能。可以根据踝关节病变的轻重程度采取保守治疗或者手术干预。跟腱延长术可以作为一种单独的手术治疗方式，或者与其他手术方式配合使用，可改善踝关节功能[9]。跟腱延长术的手术指征是血友病性踝关节病变出现固定的踝关节跖屈、马蹄足畸形，跟腱挛缩僵硬导致足跟无法落地，但踝关节结构基本正常。经石膏支具等保守治疗3个月无效，严重影响患者行走功能[10]。这些患者若不行跟腱延长术则远期会有发生足跟外翻的倾向，可根据具体情况选择改良White术、Z形跟腱延长术、经皮微创延长术等[11]。足的功能与整个下肢密切相关，如果对其适应证的选择和延长长度的掌握不清，就可能造成严重后果，如术后疼痛跛行、提踵无力、行走功能差等。此外，Heim[12]，Kiely[13]及李其一[14]等分别报道应用Ilizarov 牵张器治疗血友病所致的膝关节屈曲畸形。Ilizarov 牵张器技术最早被用于肢体短缩畸形的矫正治疗。与关节切开软组织松解术相比，其操作简单，出血风险小，可大大减少凝血因子用量，降低患者的经济负担；长时间逐渐撑开，以及撑开过程中对神经血管情况的密切观察，可以减少对关节面的破坏以及神经血管受损等并发症。需要注意的是，在膝关节逐渐伸直过程中，一定要保护关节软骨不受挤压。

2.3 截骨术

关节周围截骨术能够纠正关节的解剖力线，保留关节本身，在年龄相对较轻、关节软骨和关节间隙相对正常的血友病性关节病合并关节畸形患者中，避免或延长了接受关节置换术的时间，也是一种可选择的治疗方法[3]。膝关节周围截骨术是减轻疼痛、矫正轴向偏移（膝内外翻畸形）及严重屈曲挛缩畸形的一种治疗方法。对膝内外翻畸形，主要包括胫骨平台高位截骨术（high tibial osteotomy，HTO）和股骨髁上截骨术（supracondylar osteotomy，SOT）两种方式。HTO 适用于膝内翻，SOT 适用于膝外翻[3]。这两种截骨术应用于血友病膝关节病的报道较少。对屈曲挛缩角度大于30°的膝关节严重屈曲挛缩畸形患者,可以采用股骨髁上V形伸直截骨术或股骨髁上梯形伸直截骨术[15]。虽然采用截骨术治疗血友病性膝关节病变的效果比非血友病的效果差，但是截骨术仍是处理血友病性关节病的一种选择，特别是在年轻患者中。Wallny 等[16]对52 例血友病性关节炎膝关节周围截骨术进行了平均长达11.6年（1～24年）的随访，提出膝关节周围截骨术后再行全膝关节表面置换术对技术的要求更高，但术后效果是不受影响的。

2.4 人工关节置换术

2.4.1 全膝关节置换术（total knee arthroplasty，TKA）

对于血友病关节病变的患者，若保守治疗无效将发展至关节畸形期，出现终末关节软骨破坏、骨质受损，以至关节僵硬、强直及畸形，同时因关节破坏导致无法忍受的剧痛（图2）。冯宾等[17,18]对37 例（52膝）血友病膝关节病变患者进行平均70个月（15～144个月）的随访，患者术后美国特种外科医院（Hospital for Special Surgery，HSS）膝关节评分、关节活动度、屈曲畸形、手术关节再出血率均较术前明显改善。证明对于晚期血友病膝关节病变的患者，在凝血因子替代治疗下，TKA是最为有效的治疗手段。Arnold和Hilgartner 根据X线检查提示的血友病膝关节病变的严重程度将其分为五级，其中Ⅳ级或Ⅴ级是行全膝关节置换的指征。而单纯的关节屈伸障碍或屈曲挛缩不是绝对的手术适应证，应结合骨软骨损毁情况加以选择。虽然对于膝关节退行性疾病，年轻患者被认为是相对禁忌证，但对于血友病患者，年龄不是决定是否手术的主要因素，由于血友病患者发病时多年轻，同时多为多关节受累，关节置换可以起到缓解疼痛、恢复功能、改善生活质量的目的，即使年轻年轻也可以考虑手术治疗[18]。Ragni 等[19]报道人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）阳性的血友病患者行全膝关节置换的术后感染率达到30%。因此对于HIV阳性患者，要求CD4+T淋巴细胞计数＞200/mm3才适宜手术治疗。由于血友病患者病程多较长，就诊时膝关节运动常严重受限，肌肉萎缩明显，对于膝关节周围伸膝装置萎缩明显的患者，全膝关节置换也是相对禁忌证。

图2 患者，男，52岁。A-C.双膝负重正位X线显示双侧膝关节内外侧间隙均明显狭窄，软骨下骨可见囊性变，关节周缘骨质增生，左膝因出血导致股骨内外髁破坏缺损、股骨与胫骨平台破坏凹陷、双膝髌股关节间隙狭窄；D、E.一期双侧TKA后双膝关节正侧位

血友病性膝关节病变的关节置换方法有一定特殊性，术前必须明确晚期血友病性膝关节病变的特点[17]：关节附近肌肉萎缩、关节滑膜纤维化、严重屈曲挛缩、关节力线紊乱、骨质疏松、关节活动度小等。术前计划时应考虑X 线片的放大率可能会影响术前模板测量的准确性。血友病患者多合并严重的骨质疏松、骨缺损，术前计划时应了解骨缺损的位置及范围，考虑术中骨缺损的处理。术前仔细判断畸形情况、关节稳定性、内外侧韧带结构的平衡对选用假体类型非常重要。一般选用后稳定型假体，由于股骨髁增粗变方、髁间窝增宽、前后径变短，因此以股骨髁矢状面测量为准。由于血友病膝关节炎患者较年轻，目前的假体寿命很难实现一次置换使用终身，同时因患者感染率相对较高、骨质条件差，血友病患者膝关节置换的原则是尽量选择初次置换假体。对于术前侧方不稳的患者或当患者伴屈曲挛缩、膝内外翻畸形时，韧带结构不能提供假体稳定。术中安装试模后，行侧方应力试验检查，若膝关节有明显的不稳定，关节间隙张开大于12 mm，可考虑选用稳定加强型衬垫或选用限制性假体。由于血友病患者年幼发病，部分患者髓腔较细，如选择限制性假体,则需特别注意股骨和胫骨髓腔大小。

膝关节伸直功能对于血友病患者术后功能恢复尤为重要。Goldberg 等[20]报道对13 例TKA 术后感染的血友病患者行关节融合术，虽然牺牲了膝关节活动度，但患者均获得了良好的活动功能，可见伸直功能是膝关节置换手术中需要首先考虑的问题。血友病患者由于长期关节病变，关节内有较多的挛缩纤维组织。为了纠正屈曲挛缩，首先可以通过软组织松解及平衡进行治疗。轻度的屈曲挛缩畸形可通过对股骨后及胫骨后缘的后方关节囊松解纠正，而重度的屈曲挛缩必须进行彻底的后方软组织松解，充分切除关节内挛缩纤维组织，松解后方关节囊附着点,改善伸直功能。

骨缺损术中常见的处理方法有骨水泥充填、自体骨植骨、异体骨植骨或使用楔形垫或填充垫[21]。截骨后，首先应刮除囊变内的组织，判断骨缺损的范围及程度（图3）。增加截骨量的方法在骨缺损深度以常规基本截骨厚度再增加2 mm 能够消除时是可行的。单纯选择小的假体以避开骨缺损，可能造成假体接触面积及应力分布和传导不平衡，增加假体失败风险。缺损面积一旦超过整个胫骨平台截面积的10%，假体就很难回避缺损部位。对于包容性骨缺损，缺损深度＜5 mm 的，可考虑骨水泥填充，对于缺损更多的,可考虑自体骨或异体骨打压植骨。对于非包容性骨缺损，缺损范围较大，可考虑结构植骨或金属垫块的方法[22]。

图3 血友病患者TKA术中见滑膜增生、股骨截骨面可见股骨广泛囊性变

此外，血友病患者行TKA 应注意以下要点[23]：术后下肢力线的恢复与下肢功能及假体的寿命密切相关，术中行股骨远端及胫骨近端截骨后应测试下肢力线，避免膝内翻、外翻畸形。血友病患者骨质疏松严重，在暴露过程中，避免出现骨折，必要时可延长切口，增加暴露。对于膝外翻畸形严重、髌骨脱位患者，可适当增加胫骨侧截骨，降低关节线高度，避免术后腓总神经损伤，但截骨高度不能低于腓骨头。对于髌骨脱位患者，不能过多游离膝外侧的皮下组织，同时行外侧支持带松解时减少广泛切开，防止术后皮肤坏死。术中提倡滑膜全切和清除所有骨碎屑和残存骨水泥，以减少术后出血和疼痛发生率，术中尽量结扎出血血管，慎用电凝止血以防电凝块脱落而致术后出血。

2.4.2 全髋关节置换术（total hip arthroplasty，THA）

与膝关节和肘关节相比，髋关节血友病性关节病较少见，血友病患者THA 手术步骤与非血友病患者相同。术中常见的困难主要包括：出血，髋关节周围软组织挛缩、纤维化或血友病性假瘤形成造成手术显露困难，由于早期出血导致髋臼及股骨发育异常（包括髋臼宽而浅、股骨髓腔狭窄等），反复出血造成骨质破坏严重，假体难于获得初始稳定（图4）。因此术前需仔细研究影像学资料，必要时拍摄髋关节三维CT，对髋关节的骨质破坏和残存的骨量做出客观的估计。血友病性关节病反复出血可能对假体周围的骨质造成破坏，因此生物型假体可能比骨水泥型假体更适合。通过直接压配获得初期假体稳定,再通过远期假体表面骨长入获得假体长期稳定。充分做好血友病相关的实验室检查及围手术期替代治疗。术中显露过程要仔细慎重，完整切除血友病性假瘤避免其对术后骨质和假体造成进一步损害。

图4 血友病THA术中见髋臼缘呈薄壳状，髋臼底深陷、松质骨稀疏（A），股骨头表面硬化、变形（B）

Kelley等[24]报告了27例（34髋）血友病患者，平均随访8 年，手术失败率为22%，并发症包括出血、贫血、血源性传染病、深静脉血栓、髋关节脱位、感染、假体无菌性松动和凝血因子抑制物的产生等。Yoo[25]等的研究也表明与髋骨关节炎患者相比，血友病性髋关节病变患者THA 术后假体生存率较差，围手术期发生并发症的风险较高。因此，对于髋关节血友病性关节病变的患者，骨科医师在选择进行人工全髋关节置换手术之前，必须充分评估上述手术风险，与血液内科、麻醉科等相关科室做好充分的术前准备，才有可能获得较为满意的手术结果和远期疗效。

血友病患者常合并多个关节病变，在患者身体条件及经济情况允许的情况下，主张多关节多部位一期手术[26]，这不仅减少凝血因子的应用，降低医疗费用，还可以减少抑制物形成风险。当同期行髋及膝手术时最好选择肢体的两侧，否则会因一侧肢体无力，影响功能锻炼及恢复。

3 外科治疗的并发症

血友病患者关节置换围手术期并发症可分为手术相关并发症和凝血因子相关并发症两大类[27]，前者包括感染、假体松动、假体周围骨折、神经损伤、出血/血肿形成、伤口愈合不良等，后者包括静脉炎、深静脉血栓及凝血因子抑制物形成等。与非血友病患者相比，血友病患者围手术期存在更多挑战[28]，包括出血较多、合并病毒感染、假体与骨面固定较困难、关节周围骨结构发育异常、软组织挛缩更严重、骨质条件更差等。尽管目前缺乏足够规模的研究证实血友病患者围手术期更易发生并发症，但关节外科医师仍应给予足够的重视。

3.1 出血与血肿

出血是血友病关节置换术后的一项重大挑战，关节置换术后，尤其是TKA 术后容易发生关节内血肿，导致关节肿胀和疼痛等。Solimeno 等[29]报道，血友病患者关节置换术后出血发生率为15%～40%，其中第1周出血风险更高。Sikkema等[28]对27例血友病关节置换的患者进行长期随访，52%患者出现关节内积血，且全部为TKA 患者。关节内血肿形成主要原因为凝血因子替代不足，合并凝血因子抑制物、手术创伤较大、关节内残留的滑膜均可增加关节内出血。虽然THA 患者失血量较TKA 患者多，但与TKA相比，THA术后关节内血肿较少见，这可能与髋关节肌肉及软组织较丰富、关节腔较大，不容易出现关节肿胀疼痛有关，而关节内血肿的诊断主要依据关节肿胀疼痛等临床表现，因此当患者未出现上述症状时则不做关节内血肿诊断。大量敷料加压包扎、术中电凝止血均有助于减少术后早期关节内血肿的发生。此外，由于单次静脉注射（bolus injection，BI）时血浆凝血因子浓度存在波峰和波谷，当凝血因子浓度小于50 U/dl 时容易发生出血，因此有学者尝试采用连续静脉输入（continuous injection，CI）的方法以减少术后关节内血肿的发生。相对而言，CI 可使凝血因子浓度相对稳定，可以避免波峰和波谷的出现，因此更安全、止血效果更好。对于预防关节内血肿，加压包扎非常重要，对血友病患者手术后常规加压包扎至术后2周可使伤口血肿明显减少[27]。

3.2 凝血因子抑制物形成

血友病患者使用凝血因子浓缩物替代治疗后的主要并发症之一是产生凝血因子Ⅷ或Ⅸ抑制物，其实质为异体抗体[30]。使用超纯度血浆源性或重组凝血因子制剂的重型血友病患者产生抑制物的概率明显高于使用中等纯度制剂者，重型血友病A患者的发生率10%～30%，重型血友病B 患者的发生率为2%～5%[31]。抑制物不会自然产生，至少是在输注1次凝血因子后出现，中位时间是初次输注后9～12 d。约一半的凝血因子Ⅷ或Ⅸ抑制物为低滴度和暂时性，遵循Ⅰ型药代动力学特征，即能特异性及全量中和血浆凝血因子Ⅷ或Ⅸ。

产生抑制物的危险因素有：①血友病的严重程度：重型患者较轻中度患者更容易发生；②患者年龄：年轻患者易产生，绝大多数抑制物在20岁之前出现；③种族：黑人和西班牙人比高加索人更容易产生凝血因子Ⅷ抑制物，斯堪的纳维亚人较其他种族更易产生凝血因子Ⅸ抑制物。我国缺乏抑制物发生率的可靠数据。④血友病基因缺陷的类型和范围：FⅧ内含子22 倒位更易产生凝血因子Ⅷ抑制物，凝血因子Ⅸ基因大片段缺失更易产生凝血因子Ⅸ抑制物。

当输注凝血因子后血浆因子水平明显达不到预期值时，或以往有效的剂量不再有效时，应怀疑产生了凝血因子抑制物。一经怀疑，应及早进行抑制物定量检测。抑制物阳性的血友病患者外科手术时要尤其谨慎。临床经验表明[31]，抑制物浓度较低（小于5 BU/ml）时，可采用大剂量凝血因子Ⅷ。但反复输入会增加其副作用，抑制物浓度会很快继续升高，而且还存在免疫记忆反应的可能，所以FⅧ替代治疗一般只能用4～10 d，而这对骨科手术是远远不够的，因此很多学者倾向于采用旁路替代的方法。且抑制物浓度大于10 BU/ml 时，凝血因子Ⅷ制剂无效，此时只能进行旁路替代治疗。旁路替代常用的有两种药物，即凝血酶原复合物稀释制剂（prothrombin complex concentrates，PCCs）和活化的基因重组凝血因子Ⅶ（recombinant activated factor Ⅶ，rFⅦa）[32]。手术过程中常用的PCCs 方案：起始剂量100 U/kg，静脉输注，继而50 U/kg，每8～12 小时1 次。可出现轻度的副作用，如寒战、发热、恶心、头晕等。大剂量（单次超过100 U/kg或每日输入200 U/kg）或反复输入PCCs还会出现血栓、心肌梗死和弥散性血管内凝血（dissemi⁃nated intravascular coagulation，DIC）等并发症。rFⅦa已经应用于凝血因子Ⅷ或Ⅸ抑制物阳性患者的手术替代治疗，止血效果显著。常用的给药方案：起始剂量90 μg/kg，静脉注射，继而每2～3 小时1 次，直至48小时，然后减少剂量，共给药5天[32,33]。

3.3 深静脉血栓

深静脉血栓形成（deep vein thrombosis，DVT）是人工关节置换术后常见并发症之一，致死性肺血栓栓塞症（pulmonary thromboembolism，PTE）是DVT 最严重的后果，也是人工关节置换术后最主要的致死原因。关节置换术为血栓的高危因素，而且输入凝血因子也是血栓形成的危险因素，因此血友病患者关节置换术后存在DVT 的可能[34]。目前没有血友病关节置换术后抗凝的指南，但可参考美国胸科医师学会（American College of Chest Physicians，ACCP）和美国矫形外科医师学会（American Academy of Ortho⁃paedic Surgeons，AAOS）中具有出血倾向患者的血栓预防指南。ACCP 2008年指南建议，对于有出血倾向的患者，TKA 或THA 术后仅采用机械方法预防血栓形成，包括足底泵或间歇加压装置。而AAOS建议具有肺栓塞和大出血风险的患者应使用阿司匹林或华法林。ACCP 和AAOS 的建议存在不一致，而这种不一致使临床治疗更易发生混淆和不统一。Zhai 等[27]提出血友病关节置换术后应避免凝血因子浓度过高，指导患者早期活动并充分补液避免高凝状态，一般不给予物理或药物预防措施。对于使用rFⅦa 或PCCs的患者，根据患者个体情况，避免长时间或过量使用。

3.4 血栓性静脉炎

血栓性静脉炎是由静脉受反复刺激而发生的化学性炎症反应，常伴有血栓形成。常见病因包括肢体活动减少、血管内留置导管、高浓度或高渗透压药物等导致的血流缓慢；反复静脉穿刺、长期置管、上肢活动使导管刺激血管等造成的静脉内膜损伤；手术外伤、输血等导致的高凝状态。

临床表现为有反复静脉穿刺、静脉内注射药物等病史。病变静脉区呈红肿条索状，明显疼痛和压痛，局部皮温升高。急性炎症消散后，索条状物硬度增加，局部色素沉着，整个肢体肿胀少见，一般无全身症状，大腿和上肢者少见。本病的条索状红色结节消退快，大多仅持续7～18 d，最终消失，留下局部棕色色素沉着。超声提示局部静脉曲张,管径增宽明显，管壁不均匀增厚，管壁回声增强，腔内可见低、等回声团，探头加压管腔不变形，病变区域内无明显血流信号，皮下组织水肿。预防和治疗措施包括：①减少患者精神负担，防止由于过度紧张而使血管痉挛；②避免多次穿刺；③穿刺后置管侧肢体避免剧烈活动或提重物等；④少量低分子肝素或输注凝血因子的同时，通过三通管输入生理盐水。

4 血友病性骨关节病的非手术治疗

在选择治疗方法时要综合考虑各方面的因素，包括患者关节炎所处的阶段、关节受累的程度、疼痛肿胀情况、关节的屈伸活动度、凝血因子替代治疗的需求量及镇痛药物用量等。应在发病初期即给予积极的非手术治疗，把血友病对骨关节的损害降到最低程度。对于早期急性关节内出血的患者，常规治疗方法是补充缺乏的凝血因子和常规的急救措施（如冰敷患处、关节制动于功能位、局部加压包扎、抬高患肢等），能够减少关节内出血，延缓甚至终止血友病性关节炎的进展。但是，对于出血量大或者治疗不及时的患者则难以达到理想效果。另外，在非出血期，积极适当的物理治疗与康复训练对改善血友病患者的关节功能，保持身体平衡以及预防再次出血有着极其重要的作用。有些家长出于对患病孩子的疼爱，在关节出血后不忍心进行康复训练，孩子的关节蜷缩在不正确的位置，结果导致后期关节无法伸直，造成不可逆转的残疾。14 岁之前是青少年骨骼和关节发育的最佳年龄，每次出血后都必须进行规范治疗和康复训练。

4.1 日常替代治疗

和其他的凝血功能缺陷不同，绝大多数血友病患者在年幼时即已经明确诊断，术前止血功能筛查只需明确是否有病毒感染和针对所缺乏的凝血因子的抑制物即可。常规的止血功能检查包括凝血四项、血小板计数和凝血因子及其抑制物浓度。值得注意的是轻型血友病患者活化的部分凝血活酶时间可以正常或轻度延长，必要时可筛查凝血因子Ⅷ/Ⅸ，以保证手术的安全。

临床上简便的凝血因子Ⅷ输注剂量的计算方法源于以下假设，即输注1 U/kg凝血因子Ⅷ能够使血浆凝血因子Ⅷ活性升高0.02 U/ml（2%）[35,36]。凝血因子Ⅸ因其分布体积大，1 U/kg凝血因子Ⅸ浓缩物仅能够提升血浆凝血因子Ⅸ活性约0.01 U/ml（1%）。值得注意的是，大多数使用凝血因子Ⅸ的患者，注射后15、30分钟的回收率仅为期望值的80%，因此，在计算输注剂量时，建议计算出来的剂量乘以校正系数1.2。但并非所有血友病B 患者都表现出这种回收率的变异，可在首剂使用此制剂时测定回收率,用以指导后续给药。传统的给药方式为静脉注射。凝血因子Ⅷ的血浆半衰期为8～12 h，凝血因子Ⅸ的血浆半衰期约为18 h。在急性出血或手术的前几天，若输注凝血因子Ⅷ浓缩物，通常在给予首剂后，每8～12 小时输注1次。若需输注凝血因子Ⅸ，一般在给予首剂后，每12～24 小时输注1 次，以使凝血因子的血浆浓度维持在预期目标水平上下。

不同的手术方式围手术期凝血因子替代方案存在一定的差异[36]。THA 术中软组织剥离及截骨面较广，因此要求术中及术后早期凝血因子水平较高，术中凝血因子水平要求达到100%,术后1～3 d目标水平为60%～80%,术后4～6 d 为40%～50%，术后7～14 d 约30%。对于TKA，由于患者术中使用止血带，小血管出血不明显，术后需要长期功能锻炼，因此需要凝血因子长期维持在较高水平。一般来说,术中凝血因子水平要求达到100%，术后1～3 d 目标水平为80%左右，术后4～6 d为60%左右，术后7～14 d为40%～50%，术后14～30 d 维持在30%左右是较为安全的。患者功能锻炼应在输入凝血因子后半小时进行，但不要超过输入后6小时，因为此时凝血因子浓度下降可能出现关节内出血。当然，血浆凝血因子目标水平和疗程的确定也无可避免地受经济状态的影响。实际上，有时当患者经济条件较差时，给予较低剂量和/或较短疗程的替代治疗，也取得了满意的止血效果[33]。

4.2 康复治疗

血友病患者术后功能康复的原则是循序渐进，同时功能锻炼应提前做好镇痛[37]。功能锻炼应以持续被动活动器（continuous passive motion，CPM）+人工锻炼相结合的模式进行。CPM锻炼能从细胞水平降低术后纤维增生，减少瘢痕形成，对软组织修复、肿胀治疗及关节功能恢复均有好处。同时CPM锻炼能尽可能减少暴力导致的关节腔出血，而且最好在补充凝血因子后再开始功能锻炼。麻醉苏醒后即可开始行股四头肌、腘绳肌静力收缩运动和踝泵运动。如能完成上述锻炼，逐渐过渡到主动屈伸膝、终末伸膝、直腿抬高运动，逐渐增加练习次数和强度。术后第1天，应在理疗师或CPM的帮助下进行膝关节的屈伸活动以减少关节内出血和关节周围水肿的形成、促进软组织愈合和关节功能恢复。CPM主要用于改善屈膝功能，而人工关节置换术后伸膝不良可导致假体应力增加、步态不稳。因此，促进伸膝功能恢复的运动也应积极开展，如手法治疗、主动伸膝练习、姿势伸膝练习和器械伸膝练习等。肌肉等长收缩和开放式运动链（open kinetic chain，OKC）练习也应尽早开展，以促进股四头肌的功能恢复。术后2 天，患者可部分负重行走，以预防水肿的形成。患者的出院日期需要骨科医师、理疗师和血液科医师的会诊后方可确定。住院期间，也可利用一些理疗的方法，如冷冻疗法、水疗等，对缓解疼痛和消除水肿具有良好效果[38]。

5 总结

大多数的血友病患者最终都会出现不同程度的骨关节病变，其中相当一部分由于关节功能明显受损不得不在中青年时期进行手术干预。因此血友病性骨关节病已经越来越受到骨科医师的重视。但由于其特殊性，治疗方式的选择、围手术期处理、并发症的预防及处理等问题仍然面临巨大的挑战。总而言之，精湛的手术技术和丰富的操作经验是血友病性骨关节病手术成功的关键，但做好围手术期凝血因子替代是基础，良好的康复及细致的护理是保障。因此，血友病性骨关节病的外科治疗，需要骨科、血液科、康复理疗及护理人员等紧密配合参与。