林方芳，何节玉

(海南热带海洋学院海洋科学技术学院，海南 三亚 572022)

3, 4-二氢嘧啶-2-酮及其衍生物是由芳香醛、β-酮酯、尿素(或硫脲)3组分通过Biginelli缩合反应制得的一类杂环化合物，它在钙拮抗、降压、杀菌、消炎、抗病毒和抗肿瘤等领域具有优良的药理活性[1-3]。多组分Biginelli缩合的反应机理一直存在着分歧，固体酸绿色催化Biginelli缩合反应已成为近年来重要的热点研究方向[4-6]。固体酸具有独特的酸性、可重复使用、过程易分离、不腐蚀设备、绿色环保等特点，在有机催化合成中具有潜在的应用前景。负载型固体酸有利于减少活性组分的用量，增大固体酸的比表面积，提高催化效率，此类固体酸常用分子筛、SiO2等作为分散载体[7-8]。经焙烧的负载型硫酸锆[8]或硫酸钛[9]不仅具有良好的酯交换或酯化反应催化活性，而且在使用过程中能减少活性组分的流失。层析硅胶是一种具有丰富微孔结构，高比表面积、高纯度、高活性的优质吸附材料，可作为固体酸的优良载体。笔者以层析硅胶为分散载体，同时负载硫酸锆与硫酸钛后，经高温焙烧制得一种新型复合固体酸，并考察了该固体酸的表面酸性及其催化Biginelli反应活性，此项研究鲜见报道。所制固体酸催化Biginelli反应式如下：

1 实 验

1.1 主要试剂与仪器

硫酸锆、硫酸钛、分析纯，天津光复精细化工研究所；苯甲醛，分析纯，广东光华化学厂有限公司；乙酰乙酸乙酯，分析纯，天津市大贸化学试剂厂；尿素、硫脲、分析纯，天津市广成化学试剂有限公司；层析硅胶，化学纯，山东青岛有浪硅胶干燥剂厂。

D/Max-RC型转靶X射线衍射仪，日本理学电机；FTIR-8400S型傅里叶变换红外光谱仪，日本岛津；AVANCEⅢ型400 MHz核磁共振仪，德国Bruker公司；X-4型显微熔点测定仪，中国裕华仪器公司。

1.2 固体酸的制备与XRD表征

1)取5.0～6.0 g层析硅胶置于坩埚中，经马弗炉300 ℃焙烧活化3.0 h, 稍冷，置于干燥器中保存备用。

2)分别称取0.028 4 g(0.1 mmol) Zr(SO4)2和0.024 0 g(0.1 mmol)Ti(SO4)2固体，经适量的去离子水溶解后混合，用2.0 g经350 ℃活化的层析硅胶完全吸干Zr(SO4)2-Ti(SO4)2混合溶液，105 ℃干燥过夜，再经马弗炉450 ℃焙烧3.0 h，即得层析硅胶负载型复合固体酸。试样经XRD摄谱,测试条件：光管靶CuKα、管电压40 kV、管电流100 mA、扫描范围5°～100°、扫描速率5(°)/min、扫描步长0.02。

1.3 固体酸的酸性表征

采用吡啶吸附FT-IR光谱技术研究固体酸的表面酸性。试样的制备方法如下：经450 ℃焙烧3.0 h的固体酸，冷至110 ℃，吹入吡啶蒸汽，密封3 d后取出，在80 ℃下抽真空至试样无吡啶气味，试样经FTIR光谱仪摄谱,测试条件：KBr压片、分辨率2.0 cm-1、扫描范围400～4 000 cm-1。

1.4 Biginelli反应产物的合成与1H NMR表征

在100 mL三口烧瓶中依次加入10 mmol苯甲醛，10 mmol乙酰乙酸乙酯，15 mmol尿素，1.5 g固体酸和10 mL无水乙醇后，混合均匀，100 ℃油浴加热回流4.0 h，趁热过滤，滤液冷却至室温后倾入冰水，抽滤，分别用蒸馏水及10%乙醇洗涤产物，105 ℃烘干，称重，计算产率。粗品经无水乙醇重结晶，干燥得纯品，测熔点，核磁共振仪摄氢谱(测试条件：溶剂DMSO-d6，以(CH3)4Si为内标，400 MHz)。

2 结果与讨论

2.1 固体酸的XRD分析

图1为所制固体酸与空白层析硅胶载体对照XRD谱。

图1 固体酸与硅胶载体的XRD谱

从图1可知，层析硅胶XRD衍射峰与标准JCPDS卡(No. 37-1460)一致，组分为Al0.5Si0.75O2.25。固体酸的图谱中并未检测到与活性组分相关的衍射峰，可见所制固体酸为无定形的非晶态。这可能是由于多孔层析硅胶有较大的比表面积，Zr(SO4)2与Ti(SO4)2均匀分散在层析硅胶表面，经高温焙烧后，活性组分物相并未晶化，从而检测不到它的衍射峰。只有当活性组分在硅胶表面的分散量超过某一阈值时，才可能检测到与其相关物相的衍射峰[10]。因此，所制固体酸用Zr(SO4)2-Ti(SO4)2/Al0.5Si0.75O2.25表示。

2.2 固体酸的表面酸性分析

图2是所制固体酸的吡啶吸附FTIR谱图。

由图2可知，在1 544、1 490 cm-1处有中强吸收峰，然而在1 458 cm-1处吸收峰的强度相对较弱，可见固体酸表面以Brønsted酸性位点为主，但同时存在少量的Lewis酸性位点[11-12]，两类酸中心均是固体酸起催化作用的化学基础。

图2 所制固体酸的吡啶吸附FTIR谱图

2.3 Biginelli反应条件的优化

2.3.1 溶剂的选择

以反应物的物质的量比n(苯甲醛)∶n(乙酰乙酸乙酯)∶n(尿素)为1.0∶1.0∶1.5、固体酸用量2.0 g(相对10 mmol苯甲醛)、反应温度90 ℃、反应时间2.0 h为反应条件，采用10 mL不同种类的溶剂(或无溶剂)分别合成产物，考察溶剂种类对产率的影响，结果见图3。

图3 不同溶剂对产率的影响

由图3可知，采用无水乙醇作溶剂的产率最高，无溶剂的产率最低。此外，实验发现无水乙醇作溶剂的产物颜色最浅，依次为水、乙二醇，而无溶剂的颜色最深，这可能与溶剂的沸点有关。可见，无水乙醇作溶剂为宜。

2.3.2 固体酸用量对产率的影响

采用n(苯甲醛)∶n(乙酰乙酸乙酯)∶n(尿素)=1.0∶1.0∶1.5、无水乙醇10 mL(相对10 mmol苯甲醛)、反应温度90 ℃、反应时间2.0 h为反应条件，考察固体酸用量对产率的影响，结果见图4。

由图4可知，当固体酸用量为0.2～1.5 g时，随着用量的增加，产率逐渐升高。当用量为1.5 g时，产率高达81%；当用量为2.0 g时，产率反而略有下降。这可能是当固体酸的用量过多时，它物理吸附反应物的量增加，从而相对降低了反应物的有效浓度。可见，固体酸用量1.5 g为宜。

图4 固体酸用量对产率的影响

2.3.3 反应物的物质的量比对产率的影响

由于醛在加热条件下易氧化或聚合，醛过量可能导致副反应增多，产率降低，因此实验保持醛不过量。由于尿素溶于水，后处理时易分离，所以选择尿素过量。以苯甲醛10 mmol、固体酸用量1.5 g、无水乙醇10 mL、反应温度90 ℃、反应时间2.0 h为反应条件，考察反应物的物质的量比对产率的影响，结果见图5。

图5 反应物的物质的量比对产率的影响

由图5可知，适宜的n(苯甲醛)∶n(乙酰乙酸乙酯)∶n(尿素)=1∶1∶1.5。

2.3.4 反应温度对产率的影响

保持其他条件不变，考察反应温度对产率的影响，结果见图6。

由图6可知，反应温度为80～100 ℃时，随着反应温度的升高，产率逐渐增加；当反应温度为100 ℃时，产率高达86%；继续升高反应温度，产率反而下降。这可能是反应温度过高导致苯甲醛的副反应增多，相对降低了反应物的浓度所致。因此，适宜的反应温度为100 ℃。

图6 反应温度对产率的影响

2.3.5 反应时间对产率的影响

保持其他条件不变，考察反应时间对产率的影响，结果见图7。

图7 反应时间对产率的影响

由图7可以看出，适宜的反应时间4.0 h。

2.4 固体酸的重复使用性能

采用优化反应条件：n(苯甲醛)∶n(乙酰乙酸乙酯)∶n(尿素)=1.0∶1.0∶1.5、固体酸用量1.5 g(相对10 mmol苯甲醛)、无水乙醇10 mL、反应温度100 ℃、反应时间4.0 h进行合成实验，每次反应完后，趁热抽滤反应混合物，回收的固体酸催化剂直接应用于下次实验，重复使用5次的产率如图8所示。

图8 固体酸的重复使用性能

由图8可以看出，固体酸重复使用4次后产率下降较为显著。这可能是长时间加热反应混合物造成固体酸表面积碳，部分催化活性位点被积碳所覆盖，但固体酸重复使用3次的产率仍能超过80%，可见固体酸的重复使用性能较好。

2.5 催化Biginelli反应拓展底物实验

采用优化反应条件：n(苯甲醛)∶n(乙酰乙酸乙酯)∶n(尿素)=1.0∶1.5∶1.5、固体酸用量1.5 g(相对10 mmol R1CHO)、无水乙醇10 mL、反应温度100 ℃、反应时间4.0 h，分别合成了6种3, 4-二氢嘧啶-2-酮衍生物，结果见表1。

表1 所制固体酸催化Biginelli反应拓展底物实验结果

4a。1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)，δ: 9.17(s, 1H, NH), 7.71(s, 1H, NH), 7.45～7.49(m, 5H, ArH), 5.15(s, 1H, CH), 3.92(q,J=7.3 Hz, 2H, OCH2CH3), 2.24(s, 3H,CH3), 1.11(t,J=7.3 Hz, 3H, OCH2CH3)。

4b。1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)，δ: 9.22 (s, 1H, NH), 7.74(s, 1H, NH), 7.35(d,J=8.5 Hz, 2H, ArH), 7.23(d,J=8.5 Hz, 2H, ArH), 5.12 (d,J=2.9 Hz, 1H, CH), 3.98 (q,J=7.1 Hz, 2H, CH2), 2.21(s, 3H, CH3), 1.09(t,J=7.2 Hz, 3H, OCH2CH3) 。

4c。1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)，δ: 9.30 (s, 1H, NH), 8.27 (d,J=8.3 Hz, 2H, ArH), 7.89( s, 1H, NH),7.62(d,J=8.3 Hz, 2H, ArH), 5.27 (d,J=2.7 Hz, 1H, CH), 3.95 (q,J=7.3 Hz, 2H, CH2), 2.25(s, 3H, CH3), 1.08(t,J=7.2 Hz, 3H, OCH2CH3) 。

4d。1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)，δ: 9.17(s, 1H, NH), 8.89(s, 1H, OH), 7.69(s, 1H, NH),7.01(d,J=8.2 Hz, 2H, ArH), 6.75 (d,J=8.2 Hz, 2H, ArH), 5.18(s, 1H, CH), 3.56 (s, 3H, OCH3), 2.25(s, 3H, CH3) 。

4e。1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)，δ: 10.35(s, 1H, NH), 9.67( s, 1H, NH), 7.27～7.41 (m, 5H, ArH), 5.19(s, 1H, CH), 4.05(q,J=7.2 Hz, 2H, OCH2CH3), 2.32(s, 3H,CH3), 1.13 (t,J=7.1 Hz, 3H, OCH2CH3) 。

4f。1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)，δ: 10.33(s, 1H, NH), 9.68(s, 1H, NH), 7.25～7.39 (m, 5H, ArH), 5.22(s, 1H, CH), 3.55(s, 3H, OCH3), 2.29(s, 3H,CH3) 。

从表1可知，拓展底物实验合成6种衍生物的产率为79%～91%，熔点均与文献值相符，结构经1H NMR谱证实，这表明所制固体酸对Biginelli反应具有良好的催化活性。

3 结 论

a.实验所制负载型复合固体酸Zr(SO4)2-Ti(SO4)2/Al0.5Si0.75O2.25为无定形非晶态，固体酸表面以Brønsted酸性位点为主，并存在相对较少的Lewis酸性位点，该固体酸对Biginelli反应具有良好的催化活性。

b.催化合成3，4-二氢嘧啶-2-酮的优化工艺条件为：n(苯甲醛)∶n(乙酰乙酸乙酯)∶n(尿素)=1∶1∶1.5、固体酸用量为1.5 g(相对于10 mmol苯甲醛)、无水乙醇10 mL、反应温度100 ℃、反应时间4.0 h，在条件下6种3, 4-二氢嘧啶-2-酮衍生物的产率为79%～91%。

c.该固体酸容易制备，催化反应的后处理简单，可重复使用，不腐蚀设备，是一种环境友好型固体酸催化剂。