王 焕，马 娜，关 阳，郑 珂

心力衰竭是指由于心脏收缩功能和(或)舒张功能发生障碍，不能将静脉回心血量充分排出心脏，导致静脉系统血液淤积，动脉系统血液灌注不足，从而引起的心脏循环障碍症候群。重症心力衰竭为心力衰竭进入终末期，通常患者会出现顽固性呼吸困难和喘憋，且用药后症状缓解不明显[1-2]。多数重症心力衰竭患者治疗效果不佳，病死率高，预后较差，严重威胁患者生命健康，故如何及时有效地评估该病预后成为临床亟待解决的难题[3]。有研究表明，血清基质金属蛋白酶-8(matrix metalloproteinase-8, MMP-8)和基质金属蛋白酶抑制剂-1(tissue inhibitor of metalloproteinase-1， TIMP-1)水平与冠心病、心绞痛和心力衰竭等多种心脏病密切相关[4]。本研究探讨连续性肾脏替代治疗(continuous renal replacement treatment， CRRT)重症心力衰竭预后及其与MMP-8、TIMP-1关系，现报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2016年1月—2019年1月辽宁中医药大学附属第四医院收治的符合纳入及排除标准的重症心力衰竭51例作为研究组。另选取同期于该院进行体检的健康体检者51例作为对照组。研究组男32例，女19例；年龄(67.12±8.74)岁;心力衰竭病程(4.62±1.24)年。对照组男29例，女22例；年龄(65.38±7.96)岁。两组性别及年龄比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。另外，根据治疗后1年预后不同将重症心力衰竭51例分为存活组(31例)和病死组(20例)两组。本研究经医院医学伦理委员会批准同意执行，且患者和(或)其家属签署相关知情同意书。

1.2纳入及排除标准 纳入标准：①研究组均符合《慢性心力衰竭诊断治疗指南》[5]中重症心力衰竭诊断标准；②符合CRRT指征并均成功行CRRT。排除标准:①合并除与重症心力衰竭相关外的其他严重疾病者；②合并精神疾病者；③合并严重肝肾功能不全者；④不耐受CRRT者；⑤妊娠和哺乳期妇女。

1.3治疗方法 研究组入院后接受控制感染、强心、利尿及扩张周围血管、改善肾脏血流等基础治疗，同时行CRRT。CRRT：持续对患者静脉血液进行滤过，每天血液滤过量4～10 L，每周2次，每次24～48 h。

1.4观察指标 ①观察比较研究组CRRT前1 d、CRRT后1 d和对照组外周血清MMP-8、TIMP-1水平和MMP-8/TIMP-1变化，采用酶联免疫吸附试验检测血清MMP-8和TIMP-1，试剂盒购于美国R&D公司。②采用受试者工作特征(ROC)曲线分析血清MMP-8、TIMP-1及MMP-8联合TIMP-1对CRRT重症心力衰竭患者预后预测价值。③记录比较存活组和病死组一般资料，应用多因素Logistic回归分析模型探讨影响CRRT重症心力衰竭预后的相关因素。

2 结果

2.1研究组和对照组血清MMP-8、TIMP-1水平和MMP-8/TIMP-1比较 研究组CRRT前1 d和CRRT后1 d血清MMP-8、TIMP-1水平和MMP-8/TIMP-1均高于对照组，差异有统计学意义(CRRT前1 d：t=23.972、P<0.001，t=21.860、P<0.001，t=9.017、P<0.001；CRRT后1 d：t=12.988、P<0.001，t=16.660、P<0.001，t=4.151、P<0.001)。研究组CRRT前1 d血清MMP-8、TIMP-1水平和MMP-8/TIMP-1均高于CRRT后1 d，差异有统计学意义(t=12.062、P<0.001，t=7.702、P<0.001，t=5.011、P<0.001)。见表1。

表1 CRRT重症心力衰竭和健康体检两组血清MMP-8、TIMP-1水平和MMP-8/TIMP-1比较

2.2血清MMP-8、TIMP-1及MMP-8联合TIMP-1对CRRT重症心力衰竭患者预后预测价值 ROC曲线分析结果显示，血清MMP-8、TIMP-1及MMP-8联合TIMP-1对CRRT重症心力衰竭患者预后均有一定预测价值(P<0.01)；对CRRT重症心力衰竭患者预后预测价值的曲线下面积血清MMP-8联合TIMP-1大于血清MMP-8和TIMP-1，差异均具有统计学意义(Z=2.391，P=0.012；Z=2.339，P=0.019)。见图1和表2。

图1 血清MMP-8、TIMP-1及MMP-8联合TIMP-1对CRRT重症心力衰竭患者预后预测价值的ROC曲线

表2 血清MMP-8、TIMP-1及MMP-8联合TIMP-1对CRRT重症心力衰竭患者预后预测价值的ROC曲线分析结果

2.3存活组和病死组一般资料比较 存活组血清MMP-8≥41.71 ng/ml和TIMP-1≥108.25 ng/ml 所占比例低于病死组，差异有统计学意义(P<0.01)；两组其他一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

2.4影响CRRT重症心力衰竭患者预后相关因素多因素Logistic回归分析 将CRRT重症心力衰竭的预后作为因变量，单因素分析中差异具有统计学意义的因素(血清MMP-8和TIMP-1)作为自变量，并进行赋值，其中血清MMP-8和TIMP-1根据ROC曲线分析所得最佳截断值进行赋值，具体赋值包括预后(病死=0，存活=1)及血清MMP-8(≥41.71 ng/ml=0，<41.71 ng/ml=1)、血清TIMP-1(≥108.25 ng/ml=0，<108.25 ng/ml =1)，将其纳入多因素Logistic回归分析模型，结果显示血清MMP-8≥41.71 ng/ml和TIMP-1≥108.25 ng/ml是影响CRRT重症心力衰竭患者预后的独立危险因素(P<0.05)，见表4。

3 讨论

重症心力衰竭患者心功能分级常为Ⅳ级，患者静息状态下即可出现严重心力衰竭症状[6-7]。CRRT是临床常用的危重症抢救方法之一，可模拟人体肾小球滤过作用，对人体血液进行净化，清除人体动静脉血内溶质，降低血浆渗透压和心脏容量负荷、压力负荷，改善心功能[8-9]。有研究表明，CRRT重症心力衰竭患者预后不一，具有个体差异，寻找评估其预后的临床指标有利于及时采取防治措施，对改善患者预后具有重要意义[10]。相关文献报道，血清MMP-8和TIMP-1水平可能与某些心脏疾病进展密切相关[11]。为探讨血清MMP-8和TIMP-1水平与CRRT重症心力衰竭患者预后的关系，特进行此研究。

表3 CRRT重症心力衰竭治疗后1年存活和病死两组一般资料比较

表4 影响CRRT重症心力衰竭患者预后相关因素的多因素Logistic回归分析结果

本研究结果显示，研究组CRRT前1 d和CRRT后1 d血清MMP-8、TIMP-1水平和MMP-8/TIMP-1均高于对照组，研究组CRRT前1 d血清MMP-8、TIMP-1水平和MMP-8/TIMP-1均高于CRRT后1 d，差异有统计学意义。提示血清MMP-8、TIMP-1水平和MMP-8/TIMP-1与CRRT重症心力衰竭密切相关。探究其机制，可能是重症心力衰竭与神经、内分泌和电解质等多种因素密切相关，导致机体多种生理生化指标异常[12]。此外，TIMP-1是MMP-8的抑制因子，在一定程度上对MMP-8起拮抗作用，并同时参与MMP-8在血液的运输和在机体细胞的表达，TIMP-1和MMP-8成既相生又相克的关系[13]。相关研究表明，MMP-8/TIMP-1失衡可能导致机体冠状动脉病变，从而造成心肌梗死和心力衰竭等心脏病，MMP-8/TIMP-1可能与某些心脏病进展和预后密切相关[14]，该研究报道结果与本研究结果相符合。

另外，本研究ROC曲线分析结果显示，血清MMP-8、TIMP-1及MMP-8联合TIMP-1对CRRT重症心力衰竭患者预后均有一定预测价值；对CRRT重症心力衰竭患者预后预测价值的曲线下面积血清MMP-8联合TIMP-1大于血清MMP-8和TIMP-1，差异均具有统计学意义。多因素Logistic回归分析结果显示，血清MMP-8≥41.71 ng/ml和TIMP-1≥108.25 ng/ml是影响CRRT重症心力衰竭患者预后的独立危险因素。提示血清MMP-8联合TIMP-1对CRRT重症心力衰竭患者预后预测价值较高，血清MMP-8≥41.71 ng/ml和TIMP-1≥108.25 ng/ml是影响CRRT重症心力衰竭患者预后的独立危险因素。究其原因，一方面，有研究表明，基质金属蛋白酶类是一类对细胞外基质具有降解作用的酶系，MMP-8为其中一种，又称间质胶原酶，可由机体多形核白细胞、成骨细胞、上皮细胞、内皮细胞、成纤维细胞和淋巴细胞等多种细胞合成分泌，与血管出血和炎症等损伤密切相关，也可能与冠心病、心绞痛和心力衰竭等多种心脏疾病进展紧密相关[15]。另一方面，可能是因为MMP-8参与冠状动脉粥样硬化的病理过程，可加重冠状动脉炎症反应，加快心力衰竭进展，恶化心力衰竭预后，而TIMP-1可通过与MMP-8结合竞争性抑制MMP-8活性，延缓心力衰竭进展，改善心力衰竭预后[16]，因而血清MMP-8和TIMP-1水平可较敏感地反映CRRT重症心力衰竭患者的预后情况。

综上所述，血清MMP-8、TIMP-1水平与CRRT重症心力衰竭密切相关，血清MMP-8联合TIMP-1对CRRT重症心力衰竭患者预后预测价值较高，血清MMP-8≥41.71 ng/ml和TIMP-1≥108.25 ng/ml是影响CRRT重症心力衰竭患者预后的独立危险因素，血清MMP-8和TIMP-1有望成为临床评价CRRT重症心力衰竭患者预后的新指标。