黄超 刘正升 王涛 王雪刚 李伟 张开颜 吴准 邢金春

前列腺穿刺活检作为诊断前列腺癌的金标准，对早期发现局限性前列腺癌具有重要意义。随着以PSA为基础的筛查广泛开展，越来越多的穿刺单针阳性前列腺癌被检出。对于单针阳性结果，以往认为多属于临床无意义前列腺癌，可以采取主动监测方案。但在临床工作中，我们发现部分此类患者行前列腺癌根治术后病理分级、分期升高，并非临床无意义前列腺癌。另外，对于穿刺结果为2针或3针阳性的病例，似乎也存在根治术后病理结果偏差，这意味着这些患者的活检病理结果不能预判疾病危险度及指导治疗。为了探究这类少针阳性前列腺穿刺病理结果的临床价值及可能影响术后病理升级的危险因子，本研究回顾性分析了我科数据，并寻找能提示低估病理分级的有关因素，以期对临床诊疗提供一定参考。

对象与方法

一、研究对象

收集2012年2月至2021年5月于我科行至少12针的前列腺系统穿刺活检检出前列腺癌并行前列腺癌根治术患者的临床病理资料，其中经病理确诊为前列腺癌且穿刺阳性针数为1～3针的病例58例。前列腺穿刺方式采用超声引导下经直肠或经会阴途径，前列腺癌根治术采用腹腔镜或机械臂辅助方式，根治术前均未行内分泌治疗、放疗、消融术、局部电切治疗等。所有患者穿刺术前均行PSA检查及前列腺MRI增强扫描。统计患者的年龄、PSA值、MRI结果有无可疑病灶、前列腺体积、PSA密度(PSA density, PSAD)值、穿刺病理分级及Gleason评分、单针穿刺样本肿瘤组织占前列腺组织的百分比、前列腺癌根治术后病理分级及Gleason评分。其中，对于2针或3针穿刺的阳性病例，取Gleason评分最高的一针及对应的肿瘤组织百分比作为统计数据。

二、统计学方法

应用SPSS 13.0统计软件进行数据分析，P<0.05被认为差异有统计学意义。应用Kappa检验评价前列腺穿刺活检与根治术后病理Gleason评分的一致性。按配对穿刺与根治术后Gleason评分分组行Wilcoxon符号秩和检验，比较其差异有无显著性。应用二元多因素Logistic回归分析前列腺癌术后病理分级升高的可能危险因素。采用受试者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲线预测有关危险因素的准确性，找出最佳预测值。比较单针、2针及3针阳性对术后病理分级预测的差异。

结 果

58例前列腺癌患者平均年龄66.1(54～78)岁，平均前列腺体积47.6(7.8～116.8)ml,穿刺前血清PSA平均为13.9(5.63～53.68)ng/ml，其中≤10 ng/ml者24例，>10 ng/ml者34例。平均PSAD 0.4(0.08～1.93)。术前MRI增强扫描存在可疑病灶38例，无可疑病灶20例。穿刺针数平均14.7(12～19)针，单针阳性27例、2针阳性24例、3针阳性7例，每针中最大阳性肿瘤占比平均为24.3%(3%～90%)，其中≤25%有35例、>25%且≤50%有14例、>50%且≤75%有6例、>75%有3例。按照国际泌尿病理学会(International Society of Urological Pathology, ISUP)病理分级，穿刺结果Gleason评分6分35例、3+4分16例、4+3分4例、8分1例、9或10分2例；根治术后Gleason评分6分17例、3+4分22例、4+3分10例、8分6例、9或10分3例。发生术后病理分级升高25例，占43.1%；分级一致33例，占56.9%，无分级降低病例。25例根治术后Gleason评分升级情况见表1。

表1 术后病理分级升高分布情况

按穿刺病理与根治术后病理分级分组，应用Kappa检验分析两组的一致性，Kappa值=0.387，<0.4(P<0.01)，认为穿刺病理与根治术后病理Gleason评分一致性较差，进一步行Wilcoxon符号秩和检验提示两组差异有统计学意义(P<0.01)。应用二元多因素Logistic回归分析可能影响根治术后病理分级升高的危险因素，按照逐步向前回归法矫正混杂因素，结果显示仅穿刺样本肿瘤组织百分比(校正OR=0.342，P<0.05)是影响根治术后病理分级升高的保护因素，其他因素包括年龄、MRI结果、PSA、PSAD、穿刺针数、阳性针数等均无显著性意义。穿刺标本肿瘤组织百分比每增加一个百分比，病理Gleason评分发生低估的优势减少34.2%(95%CI：0.156～0.750)(表2)。

表2 多因素回归分析穿刺病理Gleason评分低估的可能危险因素

对穿刺标本肿瘤组织百分比作为可能影响术后病理升级危险因素的预测效果进行ROC曲线分析(图1)，曲线下面积为0.696，标准误为0.069，95%CI：0.562～0.831，表明其预测效果较好。从曲线上计算可得，当其值取25%时预测效果相对最好，此时敏感度为54.5%，特异度为80.0%。

图1 ROC曲线分析穿刺标本肿瘤组织百分比对术后病理升级的预测效果

为了了解单针阳性、2针阳性、3针阳性组在发生术后Gleason评分升高方面有无差异，我们采用卡方检验进行两组间各自比较，结果显示单针阳性组与2针阳性组χ2=0.216，P=0.642(表3)，说明两组在术后Gleason评分一致性上没有显著差异。对于3针阳性组，由于其例数过少，统计上效能不足，尚不能通过卡方检验证实其与单针阳性组及2针阳性组是否存在差异。

表3 不同针数阳性组术后Gleason评分一致情况[例(%)]

讨 论

近10余年来，随着PSA筛查的广泛开展，前列腺穿刺活检术发现单针阳性前列腺癌的比率越来越多。然而，目前对穿刺活检单针阳性前列腺癌的临床病理意义的认识并不统一。以往观点认为这类单针阳性病例多属于极低危、低分级、微小癌灶的临床无意义前列腺癌，对于适当选择的这些病例，在治疗上可行主动监测或局部治疗[1]。穿刺活检单针阳性是否都是低危型前列腺癌，这存在争议。近年来许多研究证实单针阳性前列腺癌患者行根治术后可能出现不同程度病理分期、分级升高。日本一多中心研究回顾了503例穿刺活检单针阳性前列腺癌患者，发现其根治术后病理分期升级为T2c有258例(51.3%)；Gleason评分升高者达160例(32%)[2]。国内有单中心小样本数据报道，单针阳性的前列腺癌行根治术后只有31.1%为单侧病灶，66.7%的患者出现术后分期升高，37.8%的患者术后Gleason评分升高[3]。据此，穿刺单针阳性前列腺癌的病理分期、分级与根治术后的结果存在显著差异，因此其不能完全提示患者危险度及预后情况。本研究中，穿刺单针阳性患者中有13例(占48.1%)发生术后病理分级升高，这与上述文献报道相比相对增多。本研究中，除了单针阳性外我们还合并纳入了2针及3针阳性病例，其总体发生术后病理分级升高25例(占43.1%)，统计分析表明这一集合同样存在术后病理分级一致性较差的情况。

Gleason评分作为前列腺癌病理分级最重要的参考系统，在判断肿瘤危险度、选择治疗方案、判断患者预后方面具有一定参考作用。发生前列腺穿刺活检低估Gleason评分的原因是多方面的。首先，前列腺癌本身具有多灶性及恶性度分布不均的特点，有研究证实前列腺穿刺活检单针阳性者绝大多数肿瘤呈多灶性分布[4]。穿刺活检作为抽样检查，不可避免会发生一定程度的抽样误差，这种误差可以通过不断增加穿刺针数来相对降低，有研究证实10针以上穿刺活检相比6针法穿刺能显著改善术后病理一致性[5]。其次，Gleason评分系统对样本质量及病理医师水平具有一定要求，在实际工作中，由于术者穿刺能力差异，对于某些微灶性病变可能穿不到癌灶中心部分，此外有些穿刺得到的前列腺组织长度不足，这些都可能造成漏诊或分级偏低[6]。另外穿刺和根治术标本的病理检查不是由同一个病理医师完成，也可能发生主观误差。在本研究中，由于实际工作局限，穿刺操作并不是同一医师完成，大部分病例的穿刺和根治术标本也都不是同一病理医师判读。

对于术后病理分级升高的预测因素，在不区分阳性针数的情况下，有研究认为PSAD与术后Gleason评分升高有显著关联，并且升高者更可能发生包膜外侵犯、精囊侵犯、切缘阳性等预后不良情况[7-8]。Milonas等[8]分析了241例穿刺Gleason评分6分术后评分一致或升高为7分以上的病例，其中高达40%发生术后病理升级，该研究认为PSAD和前列腺重量可以作为术后病理升级的独立预测因素。而对于单针阳性的情况，相关报道还比较有限。国内郝一昌等[9]研究了53例穿刺单针阳性的前列腺癌病理资料，将穿刺样本肿瘤组织百分比按5%上下划分两组，认为穿刺样本肿瘤组织百分比与根治术后病理分期升级与否没有相关性，但在微灶癌(癌占前列腺体积<5%)与非微灶癌组间有显著差异。国外也有研究表明穿刺Gleason评分、阳性针数及穿刺样本肿瘤组织百分比与术后证实微灶癌有显著关联，但基于这些临床参数预测微灶癌而行主动监测仍有一定风险[10]。

本研究结果支持少针穿刺阳性前列腺癌仍有较大概率发生术后病理分级升高，不能单凭穿刺及术前其他临床资料推断为低危型前列腺癌，该结果符合目前多数研究结论。在探究Gleason评分升高的危险因素中，我们发现穿刺样本肿瘤组织百分比具有一定预测价值。其中穿刺样本肿瘤组织百分比在一些文献报道中也有同样结论[3]。通过ROC曲线分析，我们认为当穿刺样本肿瘤组织百分比>25%时，80.0%的患者会发生术后Gleason评分升高，这一参数对于临床上医师怀疑穿刺活检的病理分级被低估可能具有一定参考价值。

本研究还发现穿刺2针阳性前列腺癌在发生术后病理分级升高方面相比单针阳性者并无显著差异。目前多数研究认为多针阳性者相比单针阳性者更不容易出现术后病理评分升高[11]。但是对于多针阳性具体为多少针，几针阳性的病例在术后病理评分一致性上更好没有太多的研究。从理论上看，穿刺阳性针数越多，其最高Gleason评分就应该越接近根治术后总体评分。本研究初步判定，对穿刺2针甚至可能3针阳性的病例仍然有较高的术后病理分级升高风险，其升高比例相比单针阳性者没有显著统计学差异。我们推测，如果进一步纳入更多阳性针数研究，有可能得到比较明确的阳性针数临界值，以确定其在术后病理分级一致性上的预判价值。

总之，本研究纳入了58例穿刺阳性针数在1～3针的前列腺癌患者，发现根治术后有43.1%的患者发生病理分级升高，不论是单针或2针阳性病例，这一风险均没有减少。穿刺样本肿瘤组织百分比对于预测术后Gleason评分升高具有一定价值。对于穿刺少针阳性前列腺癌，目前尚不能依据术前有关参数预判其危险度及选择主动监测或局部治疗。更多大规模、前瞻性的研究有待进行，以探究穿刺少针阳性前列腺癌及其临床病理意义。