申宵茹 高海涛 蒙春杨 刘峻泽 杜浩文 胡强

膀胱癌是最常见的泌尿系统恶性肿瘤之一，其中95%以上是尿路上皮癌[1]。根据肿瘤侵袭的深度，可分为非肌层浸润性膀胱癌(non-muscle invasive bladder cancer, NMIBC)和肌层浸润性膀胱癌(muscle-invasive bladder cancer, MIBC)。NMIBC约占新确诊膀胱癌的75%～80%[2]。目前，NMIBC的标准治疗手段是经尿道膀胱肿瘤等离子电切术(plasmakinetic resection of bladder tumor, PKRBT)，结合术后膀胱灌注化疗或辅助免疫灌注治疗[3]。虽然，PKRBT已经是非常成熟的技术，但是，如果肿瘤贴近输尿管开口位置，则很难确定切割的深度；如果肿瘤生长靠近侧壁，则容易引起闭孔神经反射，导致膀胱穿孔等严重并发症[4]。近年来铥激光技术逐渐在泌尿外科领域被使用，成为治疗NMIBC的一项新选择，其具有精准的切割、良好的止血效果、术中及术后并发症少等特点[5]，基于此，本研究通过筛选已发表的相关文献，运用循证医学手段，更系统地比较经尿道铥激光膀胱肿瘤切除术(transurethral thulium laser resection of bladder tumor, TmLRBT)和PKRBT治疗NMIBC的疗效，为临床选择治疗方案提供更可靠的证据。

对象与方法

一、文献检索策略

在PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library、万方数据库、中国知网、维普等数据库中检索，检索时限为建库至2021年4月，文献语种限定中文或英文。使用以下检索词：“膀胱癌”或“膀胱肿瘤”或“非肌层浸润性膀胱癌”、“经尿道切除”或“切除”、“铥激光”、“疗效”、“bladder cancer”或 “bladder tumor”或“bladder carcinoma”或 “noninvasive bladder cancer”、“plasmakinetic resection”或“resection”、“thulium laser”、“efficacy”，以尽可能的识别所有的研究。此外还对纳入的参考文献和重要会议记录进行了手工检索。检索步骤由2位作者独立完成，对于意见不一的结果，由2位作者讨论一致而得出最终结果，若讨论后仍无法解决，则由第3位通信作者协助讨论解决。检索流程如图1所示。

图1 Meta分析的文献检索流程

二、文献纳入及排除标准

将经尿道铥激光和等离子电切术治疗NMIBC的对比研究纳入本Meta分析中。纳入标准：①优先纳入随机对照试验(randomized controlled trial, RCT)，其次纳入前瞻性试验，最后纳入回顾性试验；②研究对象均经CT、MRI等影像学检查，综合评估后确诊为NMIBC，并且有明确的病理诊断结果证实；③干预措施，实验组采用TmLRBT术式，对照组采用PKRBT术式。排除标准：①非对照试验研究；②研究数据不全或缺失；③研究数据来源于动物实验或理论分析；④确诊为MIBC；⑤合并其他疾病需要行其他的手术治疗；⑥文献类型是个案报道、评论、综述、信函。

三、纳入文献质量及证据级别的评价

对于RCT研究使用Jadad量表[6]进行评分，总分7分，4分及以上被认为是高质量研究。回顾性研究使用纽卡斯尔-渥太华(Newcastle-Ottawa Scale, NOS)量表，量表总共9星，6星及以上被认为是高质量研究[7]。同时，根据英国牛津循证医学中心评定标准进行证据级别评价。

四、资料提取

采用办公软件Excel提前设计好表格，对所有纳入的文献进行独立的管理和提取。所提取的资料包括以下特征：文献语种、第一作者姓名、发表年份、研究设计类型、各组纳入样本量、手术方式、围手术期指标及术后不同时间节点的复发率。围手术期指标包括手术时间、术中出血量、术后住院时间、术后导尿管留置时间、术后膀胱冲洗时间、闭孔神经反射、膀胱穿孔、膀胱刺激征，术后不同时间节点的复发率包括术后1年复发率及术后2年复发率。

五、统计学方法

所有的数据统计和Meta分析采用Stata软件，P<0.05被认为差异有统计学意义，合并统计量分别采用均数差(mean difference,MD)和比值比(odds ratio,OR)对连续型变量和二分类变量数据进行评价，并且计算出两类数据的95%CI。对各研究结果的异质性分析使用I2检验来进行验证，若I2<50%时，则合并结果的异质性在可接受的范围内，应采用固定效应模型；反之，若合并结果的异质性较大，则应采用随机效应模型。对异质性大的结果，进行相关的敏感性分析，以验证结果的稳定性。

结 果

一、纳入研究的基本情况

经过系统的检索和严格按照纳入、排除标准筛选文献，有17篇文献最终被纳入本Meta分析，其中包含7篇英文研究，10篇中文研究。通过比较所有纳入患者的一般资料，包括患者年龄、性别、肿瘤大小、数目、部位，差异均无统计学意义(P>0.5)，具有可比性。所纳入研究的基本特征及相关证据级别评价见表1，相关的文献质量评价见表1。

表1 纳入研究的基本特征

二、Meta分析结果

1.手术时间：共有17篇文献对两组的手术时间进行了比较，总计纳入2 249例患者。异质性结果提示各研究间异质性较高(I2=96.5%)，因此应用随机效应模型。Meta分析结果显示TmLRBT组和PKRBT组在手术时间方面差异无统计学意义(MD=0.54，95%CI：-3.66～4.75，P=0.800)，见图2。

图2 手术时间的Meta分析结果

2.术中出血量：共有10篇文献对两组的术中出血量进行了比较，总计纳入1 227例患者。异质性结果提示各研究间异质性较高(I2=98.9%)，因此应用随机效应模型。Meta分析结果显示TmLRBT组和PKRBT组在术中出血量的比较差异有统计学意义(MD=-13.78，95%CI：-18.38～-9.18，P<0.001)，见图3。

图3 术中出血量的Meta分析结果

3.术后住院时间：共有16篇文献对两组的术后住院时间进行了比较，总计纳入1 957例患者。异质性结果提示各研究间异质性较高(I2=98.0%)，因此应用随机效应模型。Meta分析结果显示TmLRBT组和PKRBT组在术后住院时间的比较差异有统计学意义(MD=-1.68，95%CI：-2.39～-0.96，P<0.001)，见图4。

2.4.1 HPLC指纹图谱的生成 取5批样品各适量，按“2.2.3”项下方法制备供试品溶液，再按“2.1”项下色谱条件进样测定，采用《中药色谱指纹图谱相似度评价系统（2004 A版）》对5批样品的HPLC图谱进行分析，得HPLC指纹图谱，详见图1、图2。

图4 术后住院时间的Meta分析结果

4.术后导尿管留置时间：共有14篇文献对两组的术后导尿管留置时间进行了比较，总计纳入1 791例患者。异质性结果提示各研究间异质性较高(I2=97.9%)，因此应用随机效应模型。Meta分析结果显示TmLRBT组和PKRBT组在术后导尿管留置时间的比较差异有统计学意义(MD=-1.07，95%CI：-1.51～-0.63，P<0.001)，见图5。

图5 术后导尿管留置时间的Meta分析结果

5.术后膀胱冲洗时间：共有8篇文献对两组的术后膀胱冲洗时间进行了比较，总计纳入914例患者。异质性结果提示各研究间异质性较高(I2=99.4%)，因此应用随机效应模型。Meta分析结果显示TmLRBT组和PKRBT组在术后膀胱冲洗时间的比较差异有统计学意义(MD=-14.21，95%CI：-16.72～-11.70，P<0.001)，见图6。

图6 术后膀胱冲洗时间的Meta分析结果

6.闭孔神经反射：共有13篇文献对两组的闭孔神经反射发生情况进行了比较，总计纳入1 648例患者。异质性结果提示各研究间异质性较低(I2=0%)，因此应用固定效应模型。Meta分析结果显示TmLRBT组和PKRBT组在闭孔神经反射发生方面差异有统计学意义(OR=0.06，95%CI：0.03～0.12，P<0.001)，见表2。

7.膀胱穿孔：共有9篇文献对两组的膀胱穿孔发生情况进行了比较，总计纳入1 167例患者。异质性结果提示各研究间异质性较低(I2=0%)，因此应用固定效应模型。Meta分析结果显示TmLRBT组和PKRBT组在膀胱穿孔发生方面差异有统计学意义(OR=0.12，95%CI：0.04～0.32，P<0.001)，见表2。

8.膀胱刺激征：共有4篇文献对两组的膀胱刺激征发生情况进行了比较，总计纳入374例患者。异质性结果提示各研究间异质性较高(I2=69.7%)，因此应用随机效应模型。Meta分析结果显示TmLRBT组和PKRBT组在膀胱刺激征发生方面差异有统计学意义(OR=0.28，95%CI：0.09～0.90，P<0.001)，见表2。

9.术后复发率：共有6篇文献对两组的术后1年复发率进行了比较，总计纳入875例患者，异质性结果提示各研究间异质性高(I2=55.1%)，因此应用随机效应模型。Meta分析结果显示TmLRBT组和PKRBT组在术后1年复发率的比较差异无统计学意义(OR=0.82，95%CI：0.59～1.15，P=0.250)。共有2篇文献对两组的术后2年复发率进行了比较，总计纳入566例患者，异质性结果提示各研究间异质性较低(I2=0%)，因此应用固定效应模型。Meta分析结果显示TmLRBT组和PKRBT组在术后2年复发率的比较差异有统计学意义(OR=0.60，95%CI：0.40～0.92，P=0.018),见表2。

表2 各项并发症和术后复发率指标的Meta分析结果

三、敏感性分析

讨 论

PKRBT是治疗NMIBC的标准手术方式，其具有创伤小、术后恢复快，能保留膀胱进而提高患者生活质量的特点。但是，PKRBT也会引发一些并发症，如闭孔神经反射、膀胱穿孔等[25]。PKRBT术中切除的肿瘤组织在进行病理检查时，因缺少完整的肌肉层和肿瘤边缘，会对准确评估肿瘤病理分期造成一定的影响[26-28]。另外，此手术方式不适用于长期使用抗凝药物的患者和安装人工起搏器的患者，因为手术中的电流流动可能会干扰起搏器的正常工作，引起心脏骤停的严重风险[29]。Campbell[5]在一项报告中总结了激光在泌尿外科的使用，其中经尿道激光膀胱肿瘤切除术在20世纪开始出现，近年来激光技术逐渐得到发展，其中铥激光手术在泌尿外科领域的应用越来越广泛。铥激光具有出血少、并发症少、切割精准、切除的组织完整、手术安全性高等特点，可以准确地进行病理评估，降低恶性肿瘤细胞散发的风险[30]。几项研究报告了经尿道铥激光手术治疗NMIBC的优点，包括术中闭孔神经反射和膀胱穿孔的发生率低、手术时间短、术后康复快、可获得完整的病理标本、术后复发率低等[12,31-32]。但是，由于激光的光纤具有不可弯曲的特性，对于生长在靠近膀胱颈口的肿瘤或膀胱颈口抬高的患者，肿瘤的完整切除受到一定程度的限制，而在这一方面，PKRBT则具有优势。根据上述研究报告可以得出，经尿道铥激光手术与PKRBT相比，各有优缺点，其中TmLRBT有着较大的优势，但是这些研究纳入的样本量相对不足，缺少大样本RCT，这对研究结果的参考价值造成了影响。本研究经过严格筛选纳入了17篇高质量的相关文献，总共2 249例患者，并通过Meta分析，所得结果可为TmLRBT在临床应用中提供一定的参考。

本文选取了手术时间、术中出血量、术后住院时间、术后导尿管留置时间、术后膀胱冲洗时间、闭孔神经反射、术后1年及2年复发率等指标进行Meta分析。结果表明，TmLRBT和PKRBT组在手术时间上比较差异无统计学意义；然而，TmLRBT组的术后住院时间、导尿管留置时间及膀胱冲洗时间均比PKRBT组短，术中出血量明显少于PKRBT组；闭孔神经反射、膀胱穿孔以及膀胱刺激征发生率明显低于PKRBT组。另外，术后1年肿瘤复发率比较差异也无统计学意义，TmLRBT组在2年随访中则具有较低的复发率。得出上述结果可能是因为治疗NMIBC所采用的TmLRBT和PKRBT使用了不同的能量和方法来切除肿瘤，在一定程度上也与手术医生的手术经验和能力、手术设备、麻醉效果等有关。

本Meta分析结果提示TmLRBT与PKRBT的手术时间差异无统计学意义，这与既往其他研究结果高度一致[8-9,11,13,23]。但也有研究提出，TmLRBT的手术时间明显长于PKRBT，认为，相较于PKRBT将肿瘤粉碎切割，铥激光整块切除肿瘤所使用的时间较长，尤其是对直径>3 cm的肿瘤需要进行分块切割，对膀胱前壁的肿瘤进行切除也需要较长的手术时间[15-16]。而王天明等[19]在2017年对78例患者的研究中提出，TmLRBT组的手术时间为(16±7)min，PKRBT组的手术时间为(36±5)min，TmLRBT的手术时间明显短于PKRBT，认为是铥激光连续工作模式、出血少的特点使手术时间得到明显缩短。总之，对手术时间有不同的定义，在不同的医疗机构，手术医生的手术经验和能力、手术设备、麻醉效果等都是影响手术时间的重要因素。

本文针对术中出血量的Meta分析结果显示TmLRBT明显少于PKRBT。铥激光有持续发射波长模式和前射式纤维两种模式，通过激光能量的传播，在切除肿瘤组织之后能立即使其周围组织汽化凝固，并且血红蛋白可以选择性的吸收能量，血红蛋白凝固后会堵塞血管，使手术中可以及时止血，与PKRBT相比，术中及术后出血量均明显减少。术中出血量少可以给手术医生提供更清晰的手术视野，铥激光的直径只有2 μm，基于这两种特点，铥激光手术可以达到精确切割组织的效果，因此能获得更完整的病理组织，对肿瘤的病理分期评估更加准确[26-28,33]。TmLRBT术中出血量少的特点，也为需要长期使用抗凝药物的患者提供了接受手术的机会，并且其具有更高的手术安全性[34]。另外，停止膀胱冲洗的时机是在术后没有明显出血时，基于铥激光术后出血量明显少于PKRBT术后出血量这一优势，可以缩短术后膀胱冲洗时间和导尿管留置时间，进而缩短患者术后住院时间。

本文对于闭孔神经反射、膀胱穿孔发生情况的Meta分析结果显示TmLRBT明显低于PKRBT。铥激光手术是通过激光释放能量，切割肿瘤组织，在手术过程中，手术器械本身与膀胱组织处于非接触状态，所使用的冲洗液多选用0.9%氯化钠溶液，因此，铥激光手术过程中没有产生电流通过膀胱组织，避免了对膀胱壁的刺激，基本消除了患者在术中出现闭孔神经反射的风险，进而消除了因闭孔神经反射引起膀胱穿孔的风险。而且，没有电流的干扰，铥激光手术治疗NMIBC合并安装人工起搏器的患者有相对较高的安全性[35]。

手术后肿瘤的复发情况是评价手术疗效的重要指标，本Meta分析结果显示两组术后1年复发率差异无统计学意义，而2年复发率TmLRBT则明显低于PKRBT。我们通过仔细阅读文献[14,16,20,23]，认为得出该结果的可能原因如下：①铥激光可以完整的切除肿瘤组织，减少肿瘤细胞的脱落和扩散；②铥激光具有良好的汽化和凝固效果，有效的凝固了毛细血管和淋巴管，减少了肿瘤的转移和扩散，这都可能是TmLRBT术后复发率较低的原因,而PKRBT则将肿瘤及其基底切成了碎块，违背了肿瘤切除的无瘤原则，增加了肿瘤复发、扩散的风险。另外，肿瘤复发可能与术后膀胱灌注化疗、免疫治疗等治疗手段有相关性，这也对复发率的分析产生了一定的影响。

尽管本研究从纳入文献到进行Meta分析的整个过程都非常严谨，评估的数据指标也十分全面，但是仍存在一定的局限性：①由于TmLRBT是比较新颖的手术方式，目前在医学界还处于探索运用阶段，纳入研究的样本量尚不足，使得本研究分析提供的证据强度受到一定限制；②手术医师对TmLRBT术式的熟练程度是多项分析结果中不可避免的影响因素；③纳入文献的语种和区域有限，无法真实反映出TmLRBT技术在全球范围内的普遍适用性；④某些纳入文献的数据指标未按照统一的书写方式报告，我们通过范围计算的方法得出数据，可能会出现微小的误差。因此，尚需要进行更大样本量、更精密设计、更长时间规律随访的研究来验证本研究所得出的结论。