马曜辉 单中杰 郭亮 张楠

膀胱癌发病率位居全球恶性肿瘤的前10位[1]，其中约75%的患者为非肌层浸润性膀胱癌(non-muscle invasive bladder cancer, NMIBC)[2]。目前，经尿道膀胱肿瘤切除术(transurethral resection of bladder tumor, TURBT)是治疗NMIBC最常用的手术方法之一[3]，但TURBT术中出血量较多，获取的肿瘤组织散碎，导致术后病理分期诊断准确度降低，且术后并发症发生几率相对较高，临床应用有一定局限性[4]。随着医疗技术的更新发展，窄带光成像(narrow band optical imaging, NBI)及铥激光等技术逐渐在膀胱癌术中应用[5-6]，但尚未形成系统的融合技术手术方案。本研究结合临床检验，提出一种基于NBI、肿瘤基底组织分离、肿瘤完整剥离及铥激光技术联合的多技术融合NMIBC手术方案，并通过比较其与TURBT手术近期、远期疗效的差异，评估该方案治疗NMIBC的疗效，从而为临床膀胱癌的治疗提供新的研究方向。

对象与方法

一、一般资料

本研究为前瞻性队列研究，研究对象为2016年5月至2018年5月在郑州人民医院治疗的142例NMIBC患者。根据手术方式不同将患者分为融合组和TURBT组，其中融合组89例，男63例，女26例；年龄49～78岁，平均(62.21±4.55)岁；TURBT组53例，男41例，女12例；年龄48～77岁，平均(63.75±5.49)岁，两组年龄、性别差异无统计学意义(P>0.05)。纳入标准：①经超声、膀胱镜及病理检查确诊为NMIBC，病理分期及分级明确；②临床资料完整；③对本研究知情同意，能按时复查并接受随访。排除标准：①有癌细胞肌层浸润者；②复发性或转移性膀胱肿瘤者；③合并尿路结石者；④合并其他恶性肿瘤；⑤伴有心脑血管疾病或肝、肾等重要脏器疾病，或免疫、血液系统、凝血功能异常者。患者均接受膀胱癌根治手术，术后均行规律吉西他滨灌注化疗。本研究经郑州人民医院伦理委员会批准通过。

二、治疗方法

两组患者的手术均由同一组人员完成。其中融合组采用多技术融合式手术：患者取截石位，行静脉全身麻醉，采用奥林巴斯OTV-S7Pro摄像系统、奥林巴斯CLV-S40Pro光源系统、自制膀胱黏膜注射针、无菌注射用水、Cybm TM 2 μm铥激光手术系统，激光功率50～80 W，光导纤维直径550 μm，生理盐水持续术中冲洗。首先，白光下行膀胱镜检查(图1A)，明确肿瘤位置、大小、数目及与输尿管口情况；然后切换NBI下检查，并与白光下检查区域一一对照(图1B)，并对可疑肿瘤组织单独送术中快速病理检查。置入自制膀胱黏膜注射针，模拟局部浸润麻醉法，距肿瘤边缘约0.5～1.0 cm处(注意避开血管)，边潜行边进针边注射无菌用水，使注射部呈球状隆起；依此方法多点注射，使肿瘤基底四周呈球状突起(图2A、B)，退出注射针[4]；置入铥激光光导纤维，距肿瘤边缘约0.5～1.0 cm处，以环形的方式进行切割，深度达浅肌层，切除的同时及时止血，并用镜鞘撬剥肿瘤，从而完整切除肿瘤及浅肌层，保留深肌层及深肌层外浆膜层或结缔组织(图2C、D、E)；对于癌旁原位癌，于边缘约0.5 cm处切割，方法及切割深度同上。NBI模式下对于肿瘤边缘进行复检(图2F)，发现可疑组织时用上述方法处理。置入活检钳分别取肿瘤基底(1块)及周围切缘组织(2～3块)，以及完整切除的肿瘤组织(冲洗出膀胱)，送术后病理活检(图3A)。对白光下未发现异常但NBI下显示可疑的组织送术中快速病理(图3B)，回示为肿瘤组织的，依次进行注射、铥激光切割处理；对肿瘤基底面及肿瘤周边出血点行铥激光低功率止血处理。

TURBT组：患者取截石位，行静脉全身麻醉，采用奥林巴斯OTV-S7Pro摄像系统、奥林巴斯CLV-S40Pro光源系统、佳乐离子气化电切镜、PKSP超脉冲等离子发生器等仪器。经尿道插入等离子气化电切镜，生理盐水持续术中冲洗。先白光下行膀胱镜检查，可疑肿瘤组织单独送术中快速病理检查，使用电切环自肿瘤表面开始分层切割，边切割边电凝止血，切割深度至肌层；对于癌旁原位癌组织一并切除处理。并置入活检钳分别取肿瘤基底(1块)及周围切缘组织(2～3块)，以及完成后冲洗出膀胱的切除肿瘤组织送病理检查。

A：术中切除包含肌层组织的瘤灶(HE染色，×100)；B：白光下未发现可疑组织术中病理回示为膀胱癌(HE染色，×100)图3 病理图片

三、术后处理

两组患者术后均留置三腔气囊导尿管，0.9%生理盐水持续膀胱冲洗，冲洗液转清澈后拔除尿管。术后48 h内行吉西他滨(灌洗液为1 g吉西他滨+0.9%生理盐水40 ml)膀胱灌注化疗1次，之后每周1次，持续8周，而后每2周1次，持续4周，进而改为每月1次，持续6个月，每次灌洗时间均为60 min。

四、观察指标

统计两组患者的手术时间(自麻醉完成、膀胱镜检查开始至退出所有器械结束)、术中出血量(统一为术中回收液量-术中冲洗量-术中补液量)、膀胱冲洗时间、术后住院时间、手术并发症率(主要为闭孔神经反射、膀胱穿孔)、灌注化疗的不良反应、尿管留置时间以及病理检查肌层发现率、可疑组织病理阳性检出率；所有患者术后规律复查，术后第1年每3个月复查1次，第2年起每6个月复查1次，出现异常时可酌情提高复查频率。复查项目主要包括生化检查(血、尿常规、尿脱落细胞学检查)以及影像学检查，包括腹部超声检查及CT平扫+增强，若提示占位性病变、可疑包块，则进一步行膀胱镜联合NBI检查明确是否复发。随访截止时间为2020年5月，中位随访时间31个月。统计观察两组患者的1年、2年复发率，定义无进展生存期为手术结束当天至确诊膀胱癌复发的时间。

五、统计学方法

结 果

一、两组患者一般资料比较

结果显示，两组患者在性别、年龄、肿瘤数目、最大肿瘤直径、肿瘤分期及分级上差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 两组患者的一般资料

二、两组患者术中及术后指标比较

融合组手术时间显著高于TURBT组，术中出血量、膀胱冲洗时间、尿管留置时间、术后住院时间均显著低于TURBT组(均P<0.05)；在手术并发症方面，融合组的手术总并发症率、闭孔神经反射发生率显著低于TURBT组(P<0.05)，膀胱穿孔率两组差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 两组患者手术相关指标差异性分析

三、两组患者病理活检结果比较

融合组患者的肌层发现率、可疑组织活检阳性率均显著高于TURBT组(均P<0.05)，见表3。

表3 两组病理检查结果比较[例(%)]

四、两组患者远期复发、生存状况比较

随访截止时，融合组中位随访时间31个月，TURBT组中位随访时间29个月，两组间差异无统计学意义(P>0.05)；融合组患者的1年、2年复发率以及随访截止复发率均显著低于TURBT组，见表4。Kaplan-Meier 生存曲线分析结果显示，融合组中位无进展生存期为32个月，TURBT组为35个月，融合组整体无进展生存期长于TURBT组(χ2=4.736，P=0.030)，见图4。随访期间无失访病例。

表4 两组患者随访肿瘤复发率的比较[例(%)]

图4 两组无进展生存曲线分析

讨 论

NMIBC是泌尿系统常见的恶性肿瘤，复发率相对高于其他恶性肿瘤[7]。TURBT是治疗NMIBC的常用微创手术之一，其被认为是NMIBC的标准治疗方案。近年来TURBT被发现存在一定局限性，如微小肿瘤易被遗漏[8]、深度不易控制[9]、闭孔神经反射等并发症风险[10]及复发风险较高等；此外，TURBT一般会导致肿瘤标本破碎，难以满足病理精确检测临床分期的要求。因此，临床上亟需开发新的疗效更好、并发症和复发风险低的手术方式。随着科学技术设备的不断进步，可利用各种技术设备的配合弥补传统手术的局限性。NBI是不借助任何染色剂及显影剂，仅通过特殊滤光器过滤掉普通内镜光源的宽带光谱，保留窄带光谱的光，可形成立体感，更好地显示黏膜微细结构和黏膜下血管，从而有助于早期发现微小病灶[11]。有报道显示，NBI对微小病灶及原位癌的检出率高于普通内镜[12-13]。由于TURBT切割肿瘤和电凝止血并非同步进行，术中止血效果较差，术后电凝止血创面焦痂脱落后也易导致创面出血，从而使术后膀胱冲洗时间、留置导尿管时间和术后住院时间延长[14]。与TURBT术相比，铥激光切割术在止血方面具有显著优势，已在泌尿外科中广泛应用，其中2 μm铥激光由于波长在1.75～2.22 μm，与组织在高温中对激光的吸收峰(1.92 μm)接近，从而有利于被组织吸收、促使有效切割。2 μm铥激光的穿透深度仅0.2 mm，切割过程中可迅速气化凝固，具有止血作用，进而可减少术中出血量；另外其可快速的留下组织凝固层，降低创面渗血发生率[15]，从而可减少术后膀胱冲洗时间；此外，铥激光切割无电场效应，可避免闭孔神经反射的发生，其对靶组织的热损伤较小，也不易发生膀胱穿孔[16-17]。而组织快速凝固也可使肿瘤周围的血管和淋巴管快速封闭，从而降低癌细胞扩散、肿瘤复发的风险[18]。肿瘤基底组织分离技术是通过注射针在膀胱黏膜下注入无菌水进行水扩张，利用了水的张力均匀扩散原理，将肿瘤与肌层沿解剖层面自然分离，有利于沿清晰层面行精细切割[19]。肿瘤完整剥离技术是在距肿瘤基底周边0.5～1.0 cm处进行环形切割，从而可以获取完整肿瘤标本，以便于病理检测[20]。因此，将NBI、2 μm铥激光技术、肿瘤基底组织分离术及肿瘤完整剥离术联合运用，可达到优化临床疗效的目的。本研究结果显示，与TURBT组相比，融合组术中出血量、术后的膀胱冲洗时间、尿管留置时间、术后住院时间、闭孔神经反射及膀胱穿孔等并发症率均降低，而肌层发现率、可疑组织活检阳性率显著升高；在复发方面，融合组无进展生存期整体显著长于TURBT组。以上结果提示，基于铥激光等的融合技术治疗NMIBC术后恢复快、复发率低，近期及远期疗效均较好。

综上所述，本研究认为与TURBT相比，通过多种技术、设备的融合手术方案治疗NMIBC具有更大优势，符合目前NMIBC治疗以及病理检查的更高要求，使患者获益更多。当然，该融合方法也存在一定不足之处，如所需设备较多、手术时间较长、手术过程较繁琐及学习曲线较长等，可能导致医疗成本升高。此外，本研究样本量较小、随访周期较短，因此后续仍需收集大量病例进行深入探索。