白瑞苗，曾军安，杨云帆，郭金珍，李占魁

(西北妇女儿童医院新生儿科，陕西 西安 710061)

李斯特菌(Listeria)共有10个菌株，其中单核细胞增多性李斯特菌(Listeria monocytogenes，LM)是唯一通过食源性途径导致人类疾病的致病菌[1]，为短小的革兰阳性无芽孢杆菌，兼性厌氧，是一种常见的土壤细菌，属于环境致病菌，其感染多发生于孕妇、新生儿及老年人等免疫力低下人群，可引起流产、死胎、败血症、脑炎等严重疾病。欧美国家报道较多，甚至出现暴发流行，在一些发达国家，李斯特菌感染是引起新生儿脑膜炎第三位常见的病原菌[2]。我国新生儿李斯特菌败血症发病率较低，主要以散发病例为主。本文回顾性分析了2017年至2019年西北妇女儿童医院新生儿重症监护病房收治的17例李斯特菌败血症患儿的临床特征，为该病的早期识别及治疗提供依据。

1资料与方法

1.1研究对象

选择2017年6月1日至2019年6月1日西北妇女儿童医院新生儿科重症监护病房收治的李斯特菌败血症患儿17例，查询电子病例系统(HIS系统)获取患儿资料。所有患儿均符合2003版新生儿败血症的诊断标准[3]：具有败血症的临床表现，如发热、反应差、黄疸、腹胀、呕吐、呼吸困难、呼吸暂停、面色苍白、心动过速或过缓、皮肤大理石样花纹、皮疹、四肢冷、出血等，且符合下列任何一条：血培养或无菌腔培养出LM。

1.2研究方法

收集李斯特菌感染新生儿及其母亲的一般情况、临床表现、围生期因素、实验室检查及影像检查结果，治疗情况及预后等临床资料，进行详细分析和总结。

2结果

2.1新生儿一般资料

李斯特菌败血症新生儿17例，11例本院出生，6例外院转入，其中男9例，女8例；足月儿6例，早产儿11例；低出生体重儿9例，出生体重(2 430.0±757.0)g；剖宫产13例，阴道分娩4例；羊水污染6例。

2.2母亲围生期情况

母亲平均年龄(30.7±5.5)岁，产前发热8例，宫内窘迫9例，胎膜早破3例，胎盘病理检查急性绒毛膜羊膜炎10例。母亲产前血常规白细胞计数(white blood-cell counts，WBC)>16×109/L 5例或产前C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)异常(>8mg/L)7例，产前血培养结果李斯特菌感染3例，产前使用抗生素12例，见表1。

表1 17例李斯特菌败血症患儿母亲临床资料

2.3新生儿临床资料及实验室检查

10例患儿生后即发病，出生24h内出现症状者4例，生后6天内出现症状者2例，生后9天出现症状者1例；首发症状中呼吸急促9例，发热6例，呼吸困难2例，低体温2例，皮疹2例，惊厥1例。生后24h内CRP升高者14例，外周血WBC≥25×109/L 1例，<5×109/L 2例；血小板<100×109/L 2例；脑脊液WBC计数异常(>20×106/L)10例，双份外周血培养阳性17例，送检脑脊液化验16例，脑脊液培养阳性7例，未做1例。初次选择抗生素有8例为哌拉西林他唑巴坦钠，7例为头孢类抗生素，12例血培养报告后联合应用氨苄青霉素或青霉素。3例患儿需要常压氧疗，2例患儿需要无创辅助通气治疗，5例患儿需要有创呼吸机辅助通气治疗，头颅超声检查发现Ⅰ～Ⅱ级颅内出血5例，脑积水1例，头颅磁共振检查发现脑白质损伤6例，脑脓肿1例，脑积水1例，见表2、表3、表4。

2.4新生儿结局

治愈12例(70.59%)，签字出院3例(17.65%)，死亡2例(11.76%)，其中1例抢救无效死亡，1例放弃后院内死亡)。抢救无效死亡病例为外院转入，胎龄38+1周，出生后10h发病，外院的血培养结果提示李斯特菌感染，外院给予“头孢哌酮”抗感染治疗，转运过程及入院后给予美洛培南及氨苄西林钠联合抗感染治疗，生后24h病情加重，抢救无效死亡；签字出院放弃治疗3例(17.65%)，自动出院患儿电话随访结果如下：1例患儿住院48天，出院前发生脑积水签字出院后1周在本市儿童医院再次住院，间断治疗近1年，现3岁5个月，体健；2例于住院第5天和12天出院时需要静脉营养支持治疗，签字出院后1例转儿童医院继续治疗2周，1例未治疗自行居家护理，现1例1岁3个月，另1例3岁5个月，自述患儿体健。

表2 17例李斯特菌败血症新生儿临床资料

表3 17例李斯特菌败血症新生儿实验室检查及抗生素治疗情况

表4 17例李斯特菌败血症新生儿影像学特征

3讨论

李斯特菌感染产妇常因胎儿宫内窘迫及羊水污染紧急剖宫产或因绒毛膜羊膜炎诱发早产。有研究报道，胎儿合并羊水污染、生后窒息发生率增高[4]。本研究17例新生儿中，早产儿11例，占64.70%，羊水污染及宫内窘迫比例较高，生后Apgar评分异常占35.30%，明显高于未感染者，均与国外报道相似[4]。

3.1李斯特菌感染的临床症状

既往研究认为，腹泻、呕吐等胃肠道炎症是孕产妇李斯特菌感染的主要表现，但最近一项国外研究认为，发热、外周血WBC>16×109/L为孕产妇李斯特菌感染的首要表现[5],国内武爱荣等[6]报道8例妊娠期感染李斯特菌临床特点为8例均不同程度发热，5例有上呼吸道症状，仅2例出现腹痛，可见发热可能是妊娠期李斯特菌感染最常见症状，本研究显示母亲产前发热8例，产时血WBC>16×109/L 5例，胎盘病理结果显示有6例提示不同程度急性绒毛膜羊膜炎，2例外院未做，与国内外报道一致。因此，对于发热的孕产妇应及时尽早完善血常规及CRP、病原学检测等相关检查，分娩后及时送检胎盘病理，进一步明确诊断，指导母婴治疗；本研究中病死率为11.76%，明显高于其他细菌感染患者，考虑因为LM对头孢菌素耐药，本研究中产前治疗抗生素都选择头孢菌素类抗生素，这可能导致产后新生儿治疗失败，考虑妊娠期LM感染治疗建议首选或联合应用氨苄西林或青霉素类抗生素。

3.2李斯特菌感染与早产

新生儿李斯特菌败血症分为早发现和晚发型，早发型(1～7天)常见于早产儿，往往为宫内感染所致，母亲在分娩前多有发热、腹泻等感染症状，分娩时可有羊水污染，常出现呼吸困难，呼吸暂停，以及出现新生儿败血症症状，严重者可出现化脓性脑膜炎，可遗留严重后遗症[7]。晚发型(8～28天)多见于足月儿。有研究报道，胎龄越小，体重越低的新生儿感染李斯特菌后临床表现越严重，病死率越高，预后越差[8]。本研究17例患儿中，64.70%(11/17)为早产儿，提示李斯特菌感染可能导致早产，也可能早产是李斯特菌感染的高危因素。本组中有16例新生儿为早发型感染，1例为晚发型感染，都以败血症为主，均有呼吸系统表现，且7例需要呼吸机辅助通气治疗，证明李斯特菌感染易导致呼吸衰竭。

3.3李斯特菌感染易导致化脓性脑膜炎

新生儿李斯特菌感染易导致化脓性脑膜炎，张鸾等[9]报道9例新生儿李斯特菌败血症中5例合并化脓性脑膜炎，发生率55.56%，蒋琦等[10]报道11例新生儿李斯特菌败血症中7例合并化脓性脑膜炎，发生率为63.64%，与本研究中化脓性脑膜发生率(58.82%，10/17)接近，本研究中合并化脓性脑膜炎经正规抗感染治疗后，部分预后较好，随访头颅超声Ⅰ～Ⅱ级颅内出血5例，3例因担心远期预后不良签字自动出院，因为李斯特菌感染病例并发化脓性脑膜炎比例高，易导致家属失去救治信心导致自动出院率高，故均应及时完善脑脊液检查及时选用敏感抗生素治疗，减少后遗症发生，动态随访头颅超声和MRI，指导后续治疗。

3.4李斯特菌感染的抗生素选择

李斯特菌细胞膜上存在至少5种青霉素结合蛋白，可与阿莫西林结合而不能与头孢类抗生素结合，因此对头孢类抗生素天然耐药[11]。因此，目前氨苄西林和青霉素是治疗李斯特菌感染的一线药物。另外国内已有氨苄青霉素耐药报道[12]。如果对青霉素过敏者可选用氨基糖甙类、红霉素及万古霉素等[13]。虽然对李斯特菌感并不主张首选美罗培南，但美罗培南在体外对李斯特菌有很强的灭菌作用，且临床上也有研究报道美罗培南成功治疗李斯特菌感染的病例[14]。本研究中李斯特菌的药敏结果显示对青霉素、氨苄青霉素、复方新诺明等抗菌药物具有很好的敏感性，尚未发现耐药菌株，考虑与整体发病率低有关。本研究同时发现，对于初始经验性抗感染治疗选用哌拉西林他唑巴坦钠的8例患儿，根据药敏结果后及时调整抗生素治疗方案，给予哌拉西林他唑巴坦钠联合氨苄西林钠抗感染治疗，有6例患儿治愈出院，未遗留后遗症。7例患儿初始经验性选择头孢类抗生素联合青霉素治疗，4例患儿痊愈出院，1例患儿签字出院；88.20%患儿联合青霉素、氨苄西林或美罗培南中的一种。本研究中有3例患儿美罗培南联合氨苄西林治疗，其中1例因病情危重抢救无效死亡，1例因出现脑积水并发症签字出院。2019版《新生儿败血症诊断及治疗专家共识》[15]介绍国外建议氨苄西林联合庆大霉素协同治疗新生儿李斯特菌感染，但庆大霉素可能有耳毒性及肾毒性作用，使用中需要密切监测血药浓度，但我国绝大部分医院不能监测庆大霉素血药浓度，而且我国有关部门已明确规定在<6岁小儿禁用氨基糖苷类抗菌药物，因此新生儿期使用受到限制。因此，在临床治疗中，需结合药敏试验及患儿临床症状，合理选择敏感性抗生素治疗，有利于减少耐药菌的产生，对于危重病例可联合用药，降低病死率。

有国外报道新生儿李斯特菌感染死亡率为20%[16],国内李文丽等[17]报道16例新生儿李斯特菌感染病死率为12.5%，但另有18.8%病例放弃治疗，本研究中积极抢救无效死亡2例，死亡率为11.76%，签字自动出院率17.65%(3例自动出院，新生儿李斯特菌感染病死率较高，合并中枢感染易导致家属放弃治疗，如果不继续正规治疗，预后可能较差)。

新生儿李斯特菌感染在我国不多见，多为母婴传播，感染后病情凶险，进展快，易出现呼吸衰竭，早发型败血症及中枢感染，导致不良结局，因此对于围产期存在母亲分娩前2周内有发热病史、流感样症状、宫内窘迫、羊水污染、生后窒息的早产儿，应高度注意李斯特菌感染的可能性，产前抗生素选择需要考虑使用青霉素和(或)氨苄青霉素，并及时送血培养，胎盘病理检查以指导后续治疗并降低新生儿病死率和并发症发生率；当新生儿有发热、呼吸异常、皮疹等症状时应高度怀疑败血症可能，需要注意监测感染指标变化；同时根据经验尽早使用青霉素或者氨苄西林抗感染治疗，应积极行血培养及脑脊液培养，明确病原菌，动态监测脑脊液，做到早期诊断，早期治疗，足疗程治疗，降低病死率及并发症发生率。