张宏达，姚宝珍

(武汉大学人民医院儿科，武汉 430060)

癫痫是一种以大脑皮质神经元反复异常放电导致的短暂性大脑功能障碍疾病，发作具有短暂性和重复性等特点。癫痫的发病机制复杂，主要与机体离子通道神经递质及神经胶质细胞改变有关，依据发病原因不同可分为继发性和原发性癫痫[1-3]。其中原发性癫痫是儿童神经系统最常见的疾病之一，国内有地区流行病学调查显示，其发病率约为5‰[4]。随着现代新型抗癫痫药物在临床中的广泛应用，虽然有60%～70%的患儿在经过规范治疗后一般预后较为良好，再次发作的风险显著降低，可进行正常的社会活动，但停药后癫痫复发的风险仍然存在。有研究发现，儿童癫痫停药后平均复发率为28.6%[5]，也有研究表明其复发率最高可达66%[6]，其中以停药1年内的复发率最高，给患儿及其家庭带来较为严重的生理、心理及经济负担。因此，加强对癫痫患儿停药后复发风险因素的识别能力，对于采取适当防治措施，减少复发具有重要的临床意义。本研究主要探讨儿童癫痫停药后复发的危险因素，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2017年1月至2018年12月武汉大学人民医院儿科收治的274例拟停用抗癫痫药物的患儿作为研究对象，其中男109例、女165例，年龄1～14岁，平均(6.4±1.4)岁。纳入标准：①患儿癫痫及复发符合中国抗癫痫协会制订的2015年版《临床诊疗指南：癫痫病分册》[7]中的相关标准，并按照指南中的要求进行规范治疗；②患儿完全停药前癫痫疾病为初次发病；③患儿年龄≤14岁，男女不限；④患儿随访时间超过1年以上。排除标准：①相关临床资料不全的患儿；②患儿伴有严重的基础疾病(如肾功能障碍性疾病、慢性心力衰竭或恶性肿瘤)；③合并有精神性疾病史。本研究经武汉大学人民医院医学伦理委员会批准，患儿家属均签署知情同意书。

1.2研究方法 患儿经规范抗癫痫治疗后，通过综合评估对达到停药标准，在经得患儿及其监护人同意后予以停药，并随访1年，采取门诊随访和电话随访的方式，每3个月进行1次随访。收集患儿临床资料：①一般临床资料，包括性别、年龄、发病年龄、有无癫痫家族史、发病原因、治疗前发作频率及治疗前病程；②治疗相关因素，如停药时机(停药前无发作时间)、停药前脑电图是否存在痫样放电、停药速度及是否联合使用抗癫痫药物等。所有临床资料均由2名高年资的高级职称医师进行独立统计并交互验证以保证数据准确无误。

2 结 果

2.1停药后患儿复发情况 274例拟停用抗癫痫药物的患儿在随访期间有72例复发，复发率为26.3%，平均复发时间为(5.37±0.98)个月。将随访期间内复发的72例患儿作为复发组，202例未复发的患儿作为未复发组。

2.2不同癫痫类型复发率分布情况 在不同癫痫类型中，以部分全身泛化复发率最高(40.7%)，其次为复杂部分性发作(28.9%)、强直型发作(23.1%)和阵挛型发作(20.3%)。见表1。

2.3两组患儿一般资料比较 两组患儿性别、年龄、家族史及发病原因比较差异无统计学意义(P>0.05)，复发组患儿发病年龄≤2岁、治疗前发作频率>5次/年、治疗前病程>1年的患儿比例显著高于未复发组(P<0.01)。见表2。

表1 不同癫痫类型复发情况

表2 两组癫痫患儿一般资料比较

2.4两组患儿治疗相关因素比较 复发组停药时机(停药前无发作时间)<4年、停药前脑电图存在痫样放电、停药速度<6个月及联合使用2种以上抗癫痫药物的患儿比例显著高于未复发组(P<0.01)，见表3。

2.5儿童癫痫停药后复发的独立危险因素分析 对单因素分析中差异有统计学意义的指标进一步行二元Logistic回归分析，结果显示，发病年龄≤2岁、治疗前发作频率>5次/年、治疗前病程>1年、停药时机<4年、停药前脑电图存在痫样放电、停药速度<6个月及联合使用2种以上抗癫痫药物是儿童癫痫停药后复发的独立危险因素(P<0.05)。见表4。

表3 两组癫痫患儿治疗相关因素比较 [例(%)]

表4 儿童癫痫停药后复发的二元Logistic回归分析结果

3 讨 论

目前癫痫的发病机制尚不明确，但多数研究证实，中枢神经系统兴奋性和抑制性失衡与癫痫的发生显著相关，其中离子通道功能障碍和神经递质失衡与这种失衡密切相关[8-10]。近年有研究认为，免疫功能紊乱也可能是导致癫痫发生的因素之一[11]。而儿童患者癫痫的发病因素更加复杂，具体表现在患儿经过长期的药物治疗后停药癫痫复发的现象仍然存在[12-13]。国外研究表明，幼儿至青春期癫痫患儿在经过规范的抗癫痫治疗后复发率为22.5%～35.0%[14]，国内的研究相对较少，有报道复发率为22.4%～39.36%[15]。本研究274例癫痫患儿中，完全停药后在随访期间癫痫复发72例，复发率为26.3%，与目前国内外的文献报道一致。

研究表明，不同癫痫类型的复发率可能存在一定差异[16]。本研究中，以部分全身泛化复发率最高，其次为复杂部分性发作、强直型发作和阵挛型发作，与蔡嘉琳等[17]的研究结果相符。不同癫痫类型复发率存在差异的原因可能是上述癫痫类型均是公认的难治性癫痫，而目前抗癫痫药物虽然对常见的癫痫类型具有较好的治疗效果，但对难治性癫痫的预后较差。但值得注意的是，尚不能单纯依靠癫痫的发作类型预测患儿停药后的复发风险，还需结合患儿自身的生理病理情况及相关药物治疗因素进行综合判断。

本研究二元Logistic回归分析结果显示，患儿发病年龄≤2岁、治疗前发作频率>5次/年、治疗前病程>1年、停药时机(停药前无发作时间)<4年、停药前脑电图存在痫样放电、停药速度<6个月及联合使用2种以上抗癫痫药物可显著增加癫痫患儿停药后复发的风险(P<0.05)。国外有学者研究发现[18]，患儿发病年龄≤2岁是停药后癫痫复发的独立预测因素，其主要原因可能是2岁以下患儿常出现严重痉挛，且多伴有智力发育障碍或代谢障碍性疾病，可增加患儿停药后复发的风险。痫样放电是引起大脑皮质损伤的主要因素之一，对癫痫复发有重要影响，因此一般在停药前必须对患儿进行脑电图检查。由于脑电图恢复正常往往较临床症状晚，脑电图异常并不是停药的绝对禁忌，但长期反复的高频放电与癫痫的复发密切相关，研究认为单次的脑电图检查异常预测有限，建议患者在减药过程中定期复查以综合分析判断停药时机[19]。患者治疗前的发作频率及抗癫痫治疗前的病程与病情严重程度有关，一般认为患者治疗前的发作频率越高病情越重，而治疗前病程长则可能延误治疗导致病情进展，屈会霞和朱彩华[20]研究发现，治疗前发作频率>5次/年和治疗前病程>1年是癫痫复发的独立危险因素，本研究结果与上述研究结果一致。突然停用抗癫痫药物可诱发癫痫已得到广泛认可，但是有关停药速度是否与患儿癫痫复发有关仍存在一定争议，傅夏菲等[21]研究认为停药速度对癫痫的复发并没有影响，但索军芳等[22]研究认为停药时间<6个月与患儿癫痫复发存在密切关系，本研究结果与上述研究结果一致，因此鉴于大多数患儿癫痫复发集中于停药后的前6个月，多数学者倾向于建议缓慢停药至少6个月以上。目前对于癫痫的停药时机尚无统一定论，通常认为患儿2年以上未发作可考虑停药，Deleo等[23]研究发现，停药前无发作时间<4年的患儿复发率显著高于≥4年的患儿，因此建议患儿在发作终止后仍然继续服用4年以上，特别是对于部分难治性癫痫可能需要更长的控制时间。本研究结果还显示，联合使用抗癫痫药物是癫痫复发的独立危险因素，其原因可能是本研究中大部分联合用药患儿停药时均为同时停药，而两种药物同时停用可导致严重戒断综合征，从而诱发癫痫发生，因此建议在联合抗癫痫治疗时先逐渐停用次选药物，再逐渐停用首选药物。

综上所述，癫痫患儿停药后的复发率较高，复发因素复杂，临床中应从患儿发病年龄、治疗前发作频率、治疗前病程、停药时机、停药前脑电图异常情况、停药速度及具体的抗癫痫药物治疗方案等方面评估癫痫复发的因素。对有高复发风险的患儿，可通过延长药物控制时间、减缓停药速度等方法予以预防，以减少癫痫的复发。