夏秦，陈临琪，陈婷

(苏州大学附属儿童医院内分泌遗传代谢科，江苏 苏州 215000)

自身免疫性甲状腺疾病(autoimmune thyroid disease，AITD)是最常见的器官特异性自身免疫性疾病。其中，毒性弥漫性甲状腺肿又称格雷夫斯病(Graves′ disease，GD)，是由促甲状腺激素受体刺激性抗体(thyroid stimulating hormone receptor-stimulating antibody，TSAb)刺激甲状腺分泌过多甲状腺素所致。桥本甲状腺炎(Hashimoto thyroiditis，HT)主要以甲状腺组织淋巴细胞浸润，甲状腺滤泡细胞破坏、凋亡为特征[1],临床上初期表现为甲状腺功能亢进，后期演变为甲状腺功能减退。AITD的患病率逐年增高，全球患病率接近5%[2]，其中儿童的发病率也逐年升高，且不同程度影响患儿学习与生活质量。因此，儿童AITD日益成为全球关注的公共卫生问题。

AITD是由自身免疫介导，遗传因素和环境诱发因素相互作用所致的疾病。研究表明，AITD存在家族遗传性，属于多基因遗传病，目前已发现多个基因的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism，SNP)可影响AITD的发生[3]。另一方面，AITD在某些遗传疾病患儿中的发生风险升高[4]。AITD的发病20%～30%受环境因素影响，目前已发现的环境因素包括辐射、碘、感染、饮酒、药物、吸烟、甲状腺激素干扰物(thyroid disrupting chemicals,TDCs)等。遗传及环境因素共同作用于免疫系统[5]，而自身抗体、T淋巴细胞与B淋巴细胞参与了AITD发病的整个过程。现就儿童AITD发病机制的研究进展予以综述，以为临床寻找新的治疗靶标提供依据。

1 遗传因素

遗传因素是AITD发病的内因。AITD普遍存在家族聚集性。既往流行病学研究表明，AITD患者的同胞患AITD的风险远高于普通人群，同卵双胞胎患AITD的风险远高于异卵双胞胎，且通过综合人口分析、家庭研究和隔离分析等数据，证实AITD的家族聚集性是由遗传因素导致[6]。患有AITD的儿童接触环境因素较成人少，因此遗传因素在儿童AITD的发病过程中起更重要的作用[7]。目前对AITD遗传因素的研究集中在遗传易感基因的SNP[8]，主要包括甲状腺抗原相关基因和免疫调节相关基因的SNP。另外，患有其他遗传病的儿童AITD发生风险也远高于普通儿童。

1.1遗传易感基因的SNP

1.1.1甲状腺抗原相关基因 促甲状腺激素受体(thyroid stimulating hormone receptor，TSHR)是GD自身免疫反应的直接靶标，与GD密切相关。目前已知的与GD易感性最相关的SNP位点均位于TSHR的1号内含子[9]。甲状腺球蛋白(thyroglobulin，TG)占甲状腺蛋白总量的80%，被认为是AITD的另一个候选易感基因[10]。TG基因位于染色体8q24上，是AITD易感基因所在区域。TG基因33号外显子上的一个SNP与DRβ1链74位点上含精氨酸的人类白细胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)突变体显著相关，其共同作用使AITD的转录发病风险增高[11]。另有研究对TG基因转录位点上游2.5 kb范围的启动子区域进行了测序，发现下一个SNP位点，位于-1623(rs180195)[12]。该位点无论在病例对照研究还是家系关联研究中均与AITD显著相关。此外，rs180195被发现能通过表观遗传学的机制与干扰素调节因子相互作用触发AITD[13]。

1.1.2免疫调节相关基因 HLA座是第一个被发现与GD和HT相关的基因座。其中，HLA-Ⅱ类基因同时也是1型糖尿病及乳糜泻的易感基因[14]。目前已明确HLA-Ⅱ类基因中的HLA-DR3是所有GD易感基因中最主要的一个基因，而其与HT的关系尚不明确。但HLA-Ⅰ类基因高表达与HT存在明显相关性[15]。研究发现，HLA-DRβ链第74位的谷氨酸对AITD具有保护作用，而该位置的精氨酸可促进AITD的发生发展[16]。且DRβ1链74位点上含精氨酸的HLA突变体可增加同一个体的1型糖尿病和AITD共患病风险[17]。另外，HLA-B * 46和HLA-Cw * 01共存被认为可能是早发型AITD的遗传标记[18]。细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4的基因多态性与AITD相关，其是T淋巴细胞表面表达的共刺激分子，可通过与抗原呈递细胞表面的B7分子结合下调T淋巴细胞的活化。同时，细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4也表达于调节性T细胞(regulatory T cell，Treg细胞)表面，在抑制Treg细胞功能方面起重要作用，参与免疫反应负调节[19]。目前，已有一些细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4的多态性被报道与AITD相关[20]。蛋白酪氨酸磷酸酶非受体型22编码淋巴酪氨酸磷酸酶蛋白，后者负向调控T淋巴细胞受体信号转导过程，蛋白酪氨酸磷酸酶非受体型22基因发生突变会导致T细胞活性增强，使免疫失衡，从而参与自身免疫反应。该基因SNP也被发现与AITD存在相关性[21]。CD40在抗原呈递细胞上的表达是其发挥正常作用的关键，同时CD40为B淋巴细胞的增殖、分化和产生抗体提供了重要信号，故CD40的变异可促进AITD的发生[22]。CD25对Treg细胞的表达起重要作用，其多态性可减少Treg细胞的表达，促进自身免疫[23]。Toll样受体参与先天性免疫，可识别病原体保守结构的分子，研究表明Toll样受体可通过细胞因子产生激活免疫细胞信号传导过程，从而在AITD发病过程中起作用[24]。Fc受体样蛋白3是编码免疫球蛋白受体超家族的一个成员，其编码结构蛋白在胞质中包含免疫受体-酪氨酸抑制基序和免疫受体-酪氨酸激活基序，可能参与免疫系统的调节。另外，Fc受体样蛋白3的多态性影响核因子κB的结合亲和力，核因子κB是各种免疫基因的重要刺激物，在自身免疫性疾病中至关重要，因此Fc受体样蛋白3与自身免疫性疾病相关[25]。25-羟维生素D3-1α-羟化酶是一种线粒体P450酶，也是决定1,25-二羟维生素D3生成速率的关键酶，其催化25-羟维生素D3转化为1,25-二羟维生素D3，后者可通过抑制淋巴细胞的增殖和炎症细胞的分泌调节免疫应答[26]。

1.2遗传疾病 特纳综合征(Turner syndrome，TS)是X染色体数量或结构异常引起的先天性卵巢发育不全综合征。据研究数据显示，小儿普通人群中HT的发病率为1.2%～1.3%，而TS患儿合并HT的发病率上升至10%～21%；GD发病率为1.07‰，TS患儿合并GD的发病率上升至1.7%～3%[4，27]。关于TS易合并AITD的原因尚未明确，目前认为主要因为X染色体上含有免疫相关基因(主要组织相容性复合体基因、叉头框转录因子P3等)，它们可以调节免疫应答和改变免疫耐受[28]。

唐氏综合征(Down′s syndrome，DS)作为一种染色体疾病，同样易与AITD合并发生。小儿普通人群中HT的发病率为1.2%～1.3%，而DS患儿合并HT的发病率上升至14%～34%；GD发病率为1.07‰，而DS患儿合并GD的发病率上升至6.5‰[4]。目前，关于DS合并AITD发生的原因尚未完全阐明，可能因为第21号染色体上的相关基因表达不足引起DS免疫机制改变，从而导致自身免疫性疾病的发生[29]；也可能因为染色体非整倍性会诱发自身免疫反应，如AITD易合并TS[4]。

2 环境因素

研究表明，碘、辐射、TDCs、感染、硒、吸烟及压力等因素均可影响AITD的发病过程[30]。它们主要通过降低甲状腺激素水平，影响促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)分泌，甚至有些可作为甲状腺受体激动剂来影响甲状腺功能。但不同环境因素在AITD发病过程中所起的作用尚不清楚。有学者认为，与AITD易感性最密切相关的环境因素包括放射、碘摄入和环境毒物[31]。辐射主要引起甲状腺功能低下；碘作为合成甲状腺素的原材料，碘摄入过多或过少均可增加AITD的发生风险；化学毒物中与AITD发病相关的种类较多，包括多氯联苯、大豆配方食品、全氟类化合物等。

2.1辐射 无论是环境辐射还是医疗辐射均与AITD的发生风险存在相关性。Agate等[32]的研究表明，放射性沉降物可以使儿童或青少年甲状腺过氧化物酶抗体(thyroid peroxidase antibody，TPOAb)水平升高[30]。职业性暴露于电离辐射的女性发生AITD的比例明显高于未暴露于电离辐射的女性[33]，故建议暴露于电离辐射工作者工作时使用防护罩。医疗放射性碘治疗毒性甲状腺肿后，甲状腺功能降低的概率增加。研究表明，癌症或甲状腺毒症的患者接受高剂量辐射后，甲状腺功能减退和甲状腺功能亢进的发生率分别由2.4%升至31%、0%升至5%[34]。

2.2碘 碘是甲状腺素的合成原料，其不适量供应在AITD中起重要作用[35]。碘可通过诱导甲状腺氧化损伤，增强甲状腺抗原免疫原性和影响细胞因子表达来促进AITD的发生[36]。研究表明，碘缺乏或过量时，TG水平在6～24月龄的婴幼儿中明显升高[37]。同时，碘水平还可通过影响孕妇甲状腺功能而影响胎儿后期的神经系统发育[38]。胺碘酮药物在AITD中的作用与碘负荷相关，可以像其他形式的碘一样影响甲状腺功能。一项研究表明，即使是接受低剂量胺碘酮治疗的先天性心脏病患者也容易合并AITD[39]。

2.3TDCs TDCs主要包括硝酸盐、多氯联苯、二噁英、六氯苯、2,5-二氯苯酚、汞、全氟辛酸、全氟羟基物质和多卤联苯等，广泛存在于大气、水、土壤、灰尘和食物中，可通过以下4个水平干扰甲状腺功能[40]：①在甲状腺激素合成的水平上，影响碘摄入、甲状腺过氧化物酶活性和TG水平；②在代谢水平上，影响甲状腺激素转运蛋白和相关代谢酶的活性；③在细胞水平，影响甲状腺激素受体介导的下游基因转录；④通过干扰下丘脑-垂体-甲状腺轴的反馈机制，影响其对甲状腺系统功能的调节。另一方面，某些TDCs还可以直接作用于免疫系统，诱发自身免疫反应，导致甲状腺功能破坏。如多氯联苯化学干扰物可以使接触者体内TPOAb的水平升高[41]。因此，TDCs既可直接影响甲状腺功能，又可引起自身免疫反应，间接破坏甲状腺组织，通过不同机制诱发AITD。

2.4吸烟 吸烟在一定程度上可以通过影响免疫系统而增加GD和格雷夫斯眼病的患病率，并与TPOAb呈负相关[42]。一项对中国居民不同吸烟程度影响甲状腺激素水平及甲状腺相关抗体的研究表明，吸烟与TSH、TPOAb和抗甲状腺球蛋白抗体(anti-thyroglobulin antibody，TGAb)水平显著下降有关[43]。妊娠期间吸烟可降低甲状腺炎的发生率，但可增加产后甲状腺炎的发生率[44]。因此，吸烟可以降低TPOAb、TGAb水平及自身免疫性甲状腺功能减弱发生率，但这种保护作用会在停止吸烟数年后消失[45]。这可能与免疫激活上调尼古丁受体的表达，尼古丁激活胆碱能抗炎系统抑制辅助性T细胞(helper T cell，Th细胞)和减少炎症因子表达相关[46]。另外，父母吸烟对婴儿的甲状腺也产生影响，吸烟父母的婴儿在出生和1岁时脐带血血清TG和硫氰酸盐水平更高[47]。不管是主动吸烟还是被动吸烟均可影响甲状腺素水平[48]。

2.5压力 既往研究表明，压力与AITD存在相关性[49]。流行病学调查发现，GD患者发病前生活压力大于对照者，且对疾病预后产生不利影响[50]。压力可以直接或通过神经和内分泌系统间接影响免疫系统，抑制细胞免疫，增强体液免疫，参与AITD的发病过程[51]。另有研究发现，急性心理压力会影响下丘脑-垂体-甲状腺轴，引起TSH水平升高[52]。压力与AITD的相关性表明，减少压力对疾病发生及恢复有重要作用。

2.6病毒感染 病毒感染可以激活机体固有免疫和适应性免疫，机体可通过释放细胞抗原，介导细胞坏死或凋亡途径来增加AITD的发生[53]。研究发现，感染人细小病毒B19、乙型和丙型肝炎病毒后，甲状腺自身抗体TPOAb及TGAb水平升高[54]，TPOAb和TGAb可通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用参与细胞凋亡。此外，肠道病毒也被认为与甲状腺疾病存在相关性。Desailloud等[55]研究发现，在切除的甲状腺疾病患者的甲状腺标本中均可检测到肠道病毒RNA，但有关肠道病毒RNA在甲状腺疾病中的作用还需进一步验证。

3 免疫机制

AITD是指由于对甲状腺的自身抗原失去免疫耐受，T淋巴细胞和B淋巴细胞浸润甲状腺，并分泌特异性自身抗体而引起的疾病。在GD中，血清促甲状腺激素受体抗体(thyrotrophin receptor antibody，TRAb)可作为临床诊断的特异性抗体，与GD的严重程度和预后存在一定关系。TSAb能刺激甲状腺滤泡细胞的生长，导致甲状腺素的过度分泌及相关的高代谢症状，对病情变化有预测意义[56]。HT的主要标志是出现能破坏甲状腺滤泡的T淋巴细胞及相关抗体TPOAb和TGAb，T淋巴细胞浸润甲状腺实质，导致甲状腺滤泡细胞凋亡，从而破坏甲状腺。

3.1甲状腺自身抗体

3.1.1TRAb TRAb可分为TSAb、甲状腺阻断抗体(thyroid blocking antibody，TBAb)和中性促甲状腺素受体抗体三种类型。TSAb与天然构型的TSHR结合，诱导环腺苷酸生成，并竞争抑制TSH与受体位点的结合[57]。TSAb是引起GD的特异性抗体，有研究表明TSAb在GD患者中持续存在，并反映GD的严重程度[58]。TBAb也可以作为弱TSH激动剂发挥作用，其主要生物学作用为阻断TSH与受体结合，从而导致甲状腺功能减退。研究表明，HT患者中也可以检测到TBAb的存在[59]。中性促甲状腺素受体抗体既不阻断TSH与其受体结合，也不诱导环腺苷酸的产生。因此，TSAb和TBAb的比例失衡被认为是甲状腺功能亢进与甲状腺功能减退交替出现的机制[60]。McLachlan和Rapoport[61]指出，口服甲状腺药物的治疗可能会影响TSAb和TBAb之间的平衡。另外，新生儿自身免疫性甲状腺功能亢进并不多见，主要由于孕母体内TRAb通过胎盘所致[62]。

3.1.2TGAb和TPOAb AITD患者血清中TGAb和TPOAb水平升高[63]，这两种抗体是多克隆性抗体，与甲状腺内淋巴细胞浸润的程度密切相关，主要在HT患者中以较高的滴度存在。TGAb在HT中的致病作用包括：①TGAb具有抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用。即TGAb与TG结合，激活自然杀伤细胞，自然杀伤细胞表面Fc段受体与抗体Fc段结合，可以直接杀伤靶细胞，从而导致甲状腺功能破坏。②TGAb具有水解酶的作用。其水解与TG无关的蛋白时，会引起甲状腺组织损伤。③TGAb可以通过影响抗原的摄取和呈递，增强T淋巴细胞抗原决定簇效应，从而导致HT的发病或病情加重。TPOAb是氧化应激的诱导因子[64]，它在甲状腺细胞表面表达，使细胞易受TPOAb介导的补体依赖性细胞毒性和抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用。近年来研究表明，IgG转运受体新生儿Fc受体可能参与HT的发病[65]。

3.2T淋巴细胞 T淋巴细胞胚胎期来源于卵黄囊和肝脏，出生后主要来源于骨髓中的造血干细胞，在胸腺中成熟后，离开胸腺到外周淋巴组织发挥作用。根据功能特征CD4+T淋巴细胞分为Th细胞和Treg细胞，CD8+T淋巴细胞可分为细胞毒性T淋巴细胞和抑制性T淋巴细胞(supressor T cell，Ts细胞)。CD4+T淋巴细胞可进一步分化为Th1、Th2、Th9、Th17、Th22、Treg细胞和滤泡辅助性T淋巴细胞(T follicular helper cell，Tfh细胞)在AITD中发挥重要作用。

3.2.1Th1与Th2细胞 Th1与Th2细胞相互制约，维持着自身免疫平衡。Th1细胞主要通过分泌白细胞介素(interleukin，IL)-1β、γ干扰素、IL-2和肿瘤坏死因子-α等细胞因子参与细胞免疫、炎症反应和组织损伤，在HT发病过程起主要作用，其中IL-1β和肿瘤坏死因子-α可以作为诊断HT的标志物，IL-1β可以用来区分HT和GD[66]。IL-12和 γ干扰素可分别通过激活信号转导及转录激活因子(signal transduction and activator of transcription，STAT)4和STAT1信号转导通路诱导T-bet表达，从而促进Th1细胞分化。Th2细胞主要通过分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-13、IL-33等细胞因子参与体液免疫应答产生刺激性抗体，从而在GD发病过程中起主要作用。IL-4通过激活STAT6信号通路诱导GATA结合蛋白3表达，从而促进Th2细胞分化。Th1和Th2细胞之间能相互调节，这种调节可以发生在细胞因子和转录两个层次。在细胞因子水平，Th1细胞分泌的γ干扰素可以抑制IL-4的分泌，从而阻止CD4+T细胞向Th2细胞的分化，而Th2细胞分泌的IL-4对Th1细胞的分化同样具有抑制作用。在转录水平，T-bet可以通过阻止GATA结合蛋白3与Th2细胞因子基因座结合而抑制细胞因子表达，从而抑制Th2细胞分化。另一方面，GATA结合蛋白3可以下调STAT4，抑制Th1细胞的分化。当Th1/Th2比例失衡时，机体发生免疫紊乱，促进AITD的发生[67]。

3.2.2Th17与Treg细胞 Th17与Treg细胞之间也存在一定的平衡关系。IL-1β、IL-6和IL-23可以促进Th17细胞的分化，后者主要分泌IL-17、IL-21、IL-22等细胞因子。其中IL-17为促炎因子，不仅能够招募中性粒细胞和单核细胞，也可以协同其他促炎因子(如IL-1β、肿瘤坏死因子-α、γ干扰素)来诱导炎症反应。Treg细胞约占CD4+T淋巴细胞的10%，具有免疫抑制功能，可以阻止自身免疫性疾病的发生，以表达叉状框转录因子P3的CD4+CD25+Treg细胞为主。Treg细胞主要通过分泌细胞因子IL-10、转化生长因子(transforming growth factor，TGF)-β发挥免疫抑制作用。IL-10和TGF-β可以直接减少细胞因子的生成和CD4+T淋巴细胞的增殖，也可以通过影响抗原呈递细胞分子的功能、共刺激分子的表达，间接抑制CD4+T淋巴细胞因子的产生和增殖能力[68]。可见，Th17细胞通过分泌炎症因子促进AITD的发生，Treg细胞发挥免疫抑制作用抑制AITD的发生，两者之间的失衡参与AITD的发病过程[69]。

3.2.3Tfh细胞 Tfh细胞亦属于Th细胞的一种，细胞表面表达CXC趋化因子受体5、CD40和可诱导共刺激分子，由转录因子Bcl-6调控其分化，可分泌细胞因子IL-21。淋巴滤泡处分泌的CXC趋化因子13是CXC趋化因子受体5的配体，可刺激Tfh细胞向B细胞滤泡迁移。另外，Tfh细胞表面表达的CD40和可诱导共刺激分子可以与B细胞表面的CD40配体和可诱导共刺激分子配体相结合，从而刺激B细胞增殖、活化及生发中心的形成。IL-21在B淋巴细胞分化为浆细胞、产生抗体和Ig类别转换中发挥重要作用，辅助B淋巴细胞免疫应答产生抗体，从而参与AITD的发病过程[70]。Zhang等[71]研究发现，Tfh细胞相关细胞因子IL-21、IL-2受体、CXC趋化因子受体5、CXC趋化因子配体13在GD患者的甲状腺组织中表达升高，提示Tfh细胞参与GD发病过程。

3.2.4Th9、Th22细胞 Th9、Th22细胞是近年来新发现的Th细胞亚群。Th9细胞分泌IL-9，后者与IL-9受体结合，经Janus激酶/STAT通路调节细胞核内基因转录来诱导T淋巴细胞增殖，引起炎症反应。有研究表明，HT患者外周血中IL-9水平升高[72]。但Th9细胞在GD中的作用目前尚不明确，需进一步研究证实。Th22细胞主要分泌细胞因子IL-22，芳烃受体激动剂可以促进IL-22表达。在AITD中，IL-22主要作为一种促炎因子发挥炎症破坏作用[73]。

3.2.5CD8+T细胞 根据细胞因子的不同，CD8+T淋巴细胞可分化为Tc1、Tc2、Tc9、Tc17及CD8+Treg细胞。CD8+T淋巴细胞可以通过细胞毒性直接杀伤细胞，也可以通过Fas细胞表面死亡受体-Fas细胞表面死亡受体配体途径或释放穿孔素和丝裂原来促进细胞凋亡。目前认为，Ts细胞数量和活性的缺陷导致其免疫监视和调节功能紊乱，且无法有效地维持免疫监视，是引起GD免疫调节紊乱并损害机体正常免疫活性的主要原因[74]。Tc对甲状腺细胞的杀伤作用和Ts细胞免疫抑制功能减弱是HT患者甲状腺功能减退的主要发病机制。Tc1细胞能够通过释放细胞毒性分子(如颗粒酶和穿孔素)进入免疫突触，进而分泌细胞因子(如γ干扰素和肿瘤坏死因子-α)来杀死携带靶抗原的细胞[75]。与Th17细胞相似，Tc17由IL-6联合TGF-β诱导分泌IL-17[76]，在HT中主要发挥炎症作用[77]。与CD4+Treg细胞类似，CD8+Treg细胞具有免疫抑制作用，可以抑制外周自身反应性T淋巴细胞，其Ts细胞的免疫抑制功能减弱参与HT的发病过程[78]。

3.3B淋巴细胞 人出生后，B淋巴细胞发育和成熟的场所均为骨髓，而其活化和发挥作用主要发生在外周淋巴组织，如脾脏和淋巴结。B淋巴细胞可以直接通过体液免疫产生针对TSHR的抗体参与AITD；也可以作为抗原呈递细胞呈递抗原给T淋巴细胞，后者反过来刺激B淋巴细胞的活化或诱导细胞毒性CD8+T淋巴细胞形成在AITD中发挥作用。调节性B淋巴细胞(regulatory B cell，Breg细胞)包括CD24hiCD38hi、CD25hi和CD24hiCD27+等不同类型，主要通过分泌IL-10、TGF-β和IL-35等细胞因子来维持外周耐受和抑制特定的自身抗原的免疫反应。其参与AITD发病的过程可能涉及的机制：①Breg细胞可以抑制Th1和Th17细胞的分化并维持自身耐受[79]。②脂多糖激活的B淋巴细胞通过TGF-β的产生，可以诱导CD8+T淋巴细胞的无反应性和CD4+T淋巴细胞的凋亡[80]。③诱导Treg细胞生成，与Treg细胞相互作用抑制免疫应答过程[81]。④通过产生免疫调节因子(IL-35、IL-10)来调节免疫过程。如在沙门菌小鼠模型中，缺少IL-35表达的B淋巴细胞导致Th1细胞反应增强，脾脏中巨噬细胞数量增加[82]。⑤Breg细胞可以维持恒定自然杀伤细胞的稳态性，有助于维持自身免疫耐受[83]。由此可见，B淋巴细胞参与AITD的发病过程，且具有双重调节作用。

4 小 结

AITD是由遗传易感性和环境诱因相互作用、破坏自身免疫耐受，进而导致的疾病。自身抗体、T淋巴细胞和B淋巴细胞均参与AITD的发病过程,它们在GD和HT中的作用既有交叉又存在区别。遗传因素作为内因不易人为控制，但深入研究有助于高危易感人群的筛查及预防；环境因素作为外因应避免或减少接触，可通过科普方式向大众特别是高危人群进行宣教，以期降低发病率。另外，深入探索免疫失衡在AITD发病机制中的作用，有助于将来开发新的免疫调节或免疫靶向药物，以改善AITD患儿的预后。