周露，高一雯，路国涛，殷玲，韩菲，肖炜明

(1.扬州大学附属医院消化内科，江苏 扬州 225000； 2.扬州大学护理学院，江苏 扬州 225000)

Chemerin(趋化素)是一种在机体炎症反应和组织代谢中起重要作用的新型促炎脂肪因子[1]，近年受到越来越多的关注。随着全球由肥胖引起的健康危机加剧，与代谢相关的疾病如糖尿病、非酒精性脂肪肝、高血压、高脂血症甚至代谢综合征的发生率也逐渐升高。代谢综合征至少具有以下特征中的3种：高血压、高体质指数、血脂异常、胰岛素敏感性受损、大腰围[2]。有研究发现，在肥胖和2型糖尿病动物模型的脂肪组织中Chemerin的表达水平均明显高于正常对照组[3]。此外，Chemerin还能导致血管平滑肌的增殖、迁移，从而影响人体血压水平。Chemerin可作为一种新型血压调控因子[4]，在高血压及其并发症的发生发展中发挥重要作用。Dong等[5]的研究也进一步证实，血清Chemerin水平与血清三酰甘油和C反应蛋白水平呈正相关，与相关研究[6]结果一致。目前，肥胖、炎症与代谢性疾病的相关性已得到越来越多的认可，但在疾病发生发展过程中，炎症与肥胖的关系及其导致代谢相关疾病的发生机制目前还存在争议。综上所述，Chemerin可能在调节机体代谢方面产生重要影响，但目前关于Chemerin的研究仍处于初级阶段，Chemerin在代谢相关性疾病中的作用尚存在争议。现就脂肪因子Chemerin与代谢综合征的研究进展予以综述，以期为进一步解决相关临床问题提供新途径。

1 Chemerin

脂肪组织主要由脂肪细胞和其他细胞(如免疫细胞、巨噬细胞、中性粒细胞及肥大细胞)组成，分为棕色脂肪组织和黄色脂肪组织[7]。脂肪组织通过分泌大量的脂肪因子发挥内分泌器官的作用，这些脂肪因子通过自分泌、旁分泌等内分泌方式参与调节全身脂质和葡萄糖代谢等[8]。脂肪因子从功能上可分为促炎因子和抗炎因子，通常人体中的抗炎因子与促炎因子维持着动态平衡。

Chemerin是一种新发现的促炎脂肪因子，被称为他扎罗汀诱导基因2和维甲酸受体应答器2[4]。Chemerin在肝脏、白色脂肪组织和胎盘中表达水平最高，在皮肤、肾脏、肾上腺、肠道上皮细胞、胰腺、气道、成纤维细胞和血小板中也呈高表达。另外，慢性炎症疾病患者血清Chemerin水平升高，并与C反应蛋白和促炎细胞因子等炎症标志物呈正相关[7-8]。

从蛋白结构上看，Chemerin蛋白是一种全长蛋白，是丝氨酸蛋白酶(如中性粒细胞弹力蛋白酶、组织蛋白酶G、纤溶蛋白酶)除去Chemerin蛋白C端5个氨基酸后产生的一种短蛋白。研究表明，Chemerin全长异构体的生物活性明显低于蛋白水解短异构体[4]。Chemerin的结构与包括白细胞趋化因子在内的各种趋化因子的结构无相关性。有研究发现，Chemerin与一组细胞外蛋白共享一种半胱氨酸折叠，其中包括抗菌肽前体、2型半胱氨酸蛋白酶抑制剂和激肽原[9]。共享半胱氨酸样折叠的细胞外蛋白具有共同的4个保守的半胱氨酸，这些半胱氨酸通过形成两个二硫键来稳定结构。Chemerin除了具有特异的半胱氨酸折叠模式，它的内含子数量和位置也是高度保守的重要基因结构。因此，Chemerin才能在机体生长代谢中发挥独特的作用。

2 Chemerin与代谢综合征

代谢综合征是能引起糖尿病和心血管疾病的相关高危因素的综合体。这些危险因素主要包括腰围增加(肥胖，特别是腹型肥胖)、高三酰甘油血症、低高密度脂蛋白血症、高血压、高血糖等。多项研究表明，血清Chemerin水平与代谢综合征的各项指标(如血压、血脂、肥胖、血糖)紧密相关[10-12]，故认为，Chemerin可能在代谢综合征中发挥作用，并可能成为代谢综合征的一项独立标志物[11]。

在人体中，血清Chemerin水平与血压呈正相关，而与有无代谢综合征无关。据此，有研究者推测，Chemerin可能也是一种新型的血压调节因子[3]。肾脏是人体重要的血压调解器官，而Chemerin在肾脏中高表达，其结构也与一些影响血液循环的因子(如激肽原、抗菌肽、半胱氨酸)有一定相关性，其中激肽原的蛋白水解产物是一种血管活性肽，这从另一方面证实了这种推断。

一项关于儿童肥胖的研究显示，Chemerin在体外也可以调节脂肪细胞分化，参与有调节糖脂稳态功能的脂肪细胞基因的表达，增强脂肪细胞胰岛素信号通路[13]。可见，脂肪因子Chemerin在糖代谢中发挥重要作用。Bozaoglu等[11]研究发现，代谢综合征患者血清Chemerin、三酰甘油、体质指数等指标的表型之间存在一定相关性。因此，Chemerin可能也在肥胖和其他代谢综合征表型中发挥一定作用，但具体作用有待进一步研究。

2.1Chemerin与肥胖 世界卫生组织将肥胖定义为由能量摄入与能量消耗之间失衡造成的异常或过量的脂肪累积[12]。近年来，肥胖在全球范围内引起的一系列代谢性疾病的发病率及死亡率明显增加[14]，尤其是内脏脂肪的增加，与心血管并发症、胰岛素抵抗、2型糖尿病等的发病率升高密切相关。肥胖常与全身慢性炎症反应有关。Chemerin作为一种脂肪因子，能够促使肥胖个体脂肪组织中大量白细胞趋化，故被认为是肥胖和炎症之间的潜在桥梁。内脏肥胖使机体正常脂肪代谢失衡，并且与血管内皮功能障碍、脂质斑块聚集、胰岛素抵抗、炎症反应等病理生理过程相关，使心血管疾病及代谢性疾病的风险增加。

Chemerin在脂肪组织早期的生长分化过程中起重要作用，当人体内Chemerin水平下降时，脂肪组织出现分化不良，其生长明显受到抑制，有研究表明，Chemerin在脂肪组织的形成过程中也发挥一定的促进作用[15-16]。由此可见，Chemerin参与脂肪组织整个生长分化过程，Chemerin的表达可能反映脂肪细胞的大小、分化状态以及全身的脂肪量。

有研究证实，Chemerin几乎同时调节人体内脂肪细胞分化和脂质代谢[16]。Chemerin受体在脂肪细胞中高表达，与消瘦人群相比，肥胖人群的外植体能释放更多的Chemerin蛋白，且减肥前肥胖人群的疏松结缔组织(如大网膜、皮下脂肪)中的Chemerin信使RNA表达明显高于减肥后[17]。血Chemerin表达水平随脂肪组织的减少而下降[16]，证实脂肪组织是调控脂肪因子的关键部位。国外一项动物实验发现，高脂饮食大鼠体重增加明显高于普通饮食大鼠，且血Chemerin水平也较高，证实大鼠体重增加与循环血Chemerin水平有关；同时还发现，大鼠循环血中Chemerin水平升高与空腹血糖、低密度脂蛋白胆固醇、总胆固醇水平升高等有关[15]。由此可见，人体脂肪含量的增加伴随肥胖出现，与血Chemerin水平呈正相关。

2.2Chemerin与糖尿病 糖尿病与代谢性疾病的联系十分紧密。在肥胖和2型糖尿病关系的研究中，脂肪因子分泌模式的促炎转变被认为是肥胖相关胰岛素抵抗发展的基础，促炎脂肪因子分泌增多，单核细胞浸润，并且局部分化为巨噬细胞，多种趋化因子水平升高，通过改变胰岛素信号转导通路强化和延长炎症状态[18-19]，Chemerin的发现是其重要的节点。有研究显示，一些脂肪因子在糖尿病前期的循环水平发生变化，而这些变化主要由Chemerin引起[20]。Chemerin本身并不活跃，可被凝血系统、纤溶系统和炎症反应系统引起的共同级联反应中所产生的丝氨酸蛋白酶水解而激活[21]。研究发现，与正常对照组相比，2型糖尿病患者凝血系统和纤溶系统的级联反应更加活跃[21-22]，故推断由这些级联反应产生的丝氨酸蛋白酶水平也增加，从而引起2型糖尿病患者血清活化Chemerin水平升高。

一项关于儿童糖尿病的研究发现，糖尿病患儿血清Chemerin水平显著高于正常对照组[23]，并与成年2型糖尿病及1型糖尿病青少年患者的相关研究结果一致。妊娠期糖尿病患者血糖水平与Chemerin的相关性尚存在争议。Yang等[24]的研究表明，与正常对照组相比，妊娠期糖尿病患者的循环Chemerin水平明显升高，而Mehmood等[9]的研究则发现Chemerin水平与妊娠期糖尿病之间无相关性。

此外，Chermrin在糖尿病晚期并发症的发生发展中也起着重要作用。Chermrin的膜性受体大致分为Chemerin受体23(Chemerin receptor 23，ChemR23)、G蛋白偶联受体1和趋化因子CC-基序样受体2三种，其中ChemR23是必需受体。ChemR23作为一种G蛋白偶联受体，可促进白细胞向炎症部位转移。有研究显示，循环ChemR23水平升高与糖尿病肾病小鼠的肾损伤以及炎症反应具有相关性[25]。研究发现，糖尿病肾病患者ChemR23表达水平显著升高，且两者呈正相关[26]。Bozaoglu等[27]的研究发现，Chemerin能诱导毛细血管内皮细胞生成，同时能促进血管内皮组织明胶酶和磷脂酰肌醇-3-激酶和促分裂原活化的蛋白激酶的激活，从而促进毛细血管的生成，证实Chemerin在糖尿病并发症中不仅起单纯的负性作用[28]。总之，循环Chemerin水平在糖尿病及其相关并发症的发生发展中起重要作用，其负性影响仍占据主导地位。

2.3Chemerin与高血压 高血压是众多心血管疾病的危险因素，血压的调控对于心血管疾病的防治至关重要。已有研究表明，超过60%的高血压危险因素是代谢性因素[18,29]。由于代谢异常在高血压的病理生理、治疗预后等方面具有重要的临床指导意义，有学者提出了代谢性高血压[30]的概念，并将其定义为由代谢紊乱而不是其他非代谢性因素引起的继发性高血压，且纠正代谢紊乱能够改善高血压症状，其诊断标准为非同日连续3次血压≥130/85 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。

Chemerin作为一种生长因子，可诱导基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)-9、MMP-7、MMP-2等的产生[34-35]。由此推测，Chemerin可以通过诱导血管内皮细胞生成和激活MMP-9等影响血管的生长和重构。Watts等[36]的研究发现，Chemerin参与血管周围脂肪组织的合成与表达，并且可在血管内膜介质和内皮层中表达。因此推测，血管周围脂肪组织或其他内脏脂肪释放的Chemerin可能通过激活还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶刺激血管平滑肌上的ChemR23受体，从而引起血管收缩和炎症反应[37-38]。以上研究证实，血清Chemerin水平与血压相关，有望成为高血压治疗的新靶点，但其机制还有待进一步研究。

2.4Chemerin与高脂血症 在人体中，脂肪组织能够产生大量的生物活性物质，而其中脂肪因子的作用至关重要[39]。Kusek-Oksiuta等[40]的研究发现，生物活性物质参与了机体多种生理代谢，Chemerin作为一种促炎脂肪因子，在细胞分化和脂解过程中起自分泌和旁分泌的作用，这些作用通过减少脂肪细胞中环腺苷酸的积累以及刺激钙离子的释放来实现，即Chemerin可以调节脂质代谢过程中相关酶的功能。

由于较高的Chemerin水平与内脏肥胖相关[41-42]，Chemerin与代谢综合征相关的参数(如三酰甘油、胆固醇、体脂水平)在纵向和横断面分析中也很常见。一项研究发现，肥胖和非肥胖女孩体内Chemerin水平均与体脂含量呈正相关；在肥胖和非肥胖青少年中，血清Chemerin与三酰甘油水平呈正相关；肥胖女孩血清三酰甘油水平明显高于正常对照组[43]。既往研究显示，血清Chemerin水平与高脂血症密切相关[3]，并与脂肪细胞的胰岛素敏感性呈负相关，可能导致肥胖患者的局部胰岛素抵抗[44]。

Chemerin水平升高达到一定临界点后可能伴随其受体脱敏，导致脂肪细胞分化过程中Chemerin信号转导受阻，而Chemerin水平在细胞分化后期的下调对脂肪细胞分化、脂质代谢、相关脂肪因子分泌等影响并不显著[13]，从侧面验证了Chemerin在脂质代谢中的作用。

3 小 结

Chemerin是近年来发现的新型脂肪因子，能够以特定位点的方式促进脂肪生成[45]。Chemerin及其相关受体参与炎症反应[1]、脂肪生成[12]、血管生成[46]和破骨细胞生成[47]等代谢过程。动物实验和人体试验中的肥胖、高血压、2型糖尿病、高脂血症等代谢性疾病个体的循环Chemerin水平均高于正常个体[2,48]，但其机制暂未完全明确。另有研究发现，血清和组织中的Chemerin水平与胃肠道疾病的发展也有一定相关性[49]。Chemerin能否作为代谢综合征的诊断标志物以及如何量化等问题仍需要继续探索。