匡 静，冯 婷，刘 莉

(四川大学华西广安医院神经内科，四川 广安 638500)

脑梗死是一种常见的脑血管疾病，其是由脑血管血流供应突然中断所引起的[1]。动脉粥样硬化斑块的形成是脑梗死患者早期病变的病理特征，动脉粥样硬化斑块将逐渐发展为血管狭窄甚至完全阻塞脑血流，最终导致缺血性中风[2]。最近的研究[3]证实，炎症反应和各种炎症因子在脑梗死的发展中起着重要作用，并已成为当前的研究热点。证据[4]表明，同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)、载脂蛋白A(apolipoprotein A，ApoA)、载脂蛋白B(apolipoprotein B，ApoB)以及纤维蛋白原(Fibrinogen，FIB)均在动脉粥样硬化的发展中起着重要作用，并与心血管疾病有关。目前，脑梗死的诊断主要依靠计算机X射线断层扫描(CT)或磁共振成像(MRI)扫描等影像学检查结果，但是一些基层医疗机构的急诊科很难配备如此昂贵的设备，因此，寻找有效的血液生物标志物以快速诊断脑梗死是临床急需解决的问题。本研究旨在检测脑梗死患者血清Hcy、ApoA、ApoB、FIB水平变化，分析四种生物标志物对脑梗死的诊断价值，从而为患者病情评估提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择2017年12月至2019年12月我院收治的186例脑梗死患者(研究组)，纳入标准：①符合脑梗死有关诊断标准；②局灶性神经功能损伤；③颅脑CT或者MRI显示有责任梗死病灶。排除标准：①短暂性脑缺血发作；②入院时脑出血或缺血性中风继发性出血；③可逆性缺血性神经功能缺损；④蛛网膜下腔出血；⑤严重肝肾功能不全；⑥感染性疾病；⑦癌症或自身免疫系统疾病。其中男104例，女82例；年龄48～72岁[(60.05±6.49)岁]。选取同期我院进行体检的55例健康志愿者(对照组)，其中男31例，女24例；年龄46～70岁[(58.42±6.17)岁]。患者均知情同意；本研究经我院医学伦理委员会批准通过。两组性别比例、年龄等基线资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，有可比性。见表1。

表1 两组基线资料比较

1.2 方法两组研究对象在入院检查时和入院治疗后均空腹采集外周静脉血3 ml，肝素抗凝，4000 r/min条件下离心10 min，取上清液，于-80 ℃冰箱中保存待检测。血清Hcy水平采用酶联免疫吸附试验盒检测，试剂盒购买自赛默飞世尔科技有限公司(中国，上海)，ApoA、ApoB水平检测采用免疫比浊法(北京普朗的全自动生化分析仪，ApoA范围1.00～2.50 g/L，ApoB范围0.30～2.50 g/L)，FIB水平检测采用北京瑞力奥的全自动血凝分析仪(范围0.15～18 g/L)。另外，将脑梗死患者按其脑梗死病灶面积大小进行分组，小面积组：病灶面积大小<3 cm2，中面积组：病灶面积大小为 3～5 cm2，大面积组：病灶面积大小>6 cm2，并比较不同病灶面积大小脑梗死患者的血清Hcy、ApoA、ApoB、FIB水平。另外，记录不同病灶面积大小脑梗死患者NIHSS评分。

1.3 统计学方法采用SPSS 20.0统计学软件分析数据。计量资料以均数±标准差表示，多组间比较采用单因素方差分析，事后检验采用Tukey HSD检验；两组间比较采用独立t检验，组内比较采用配对t检验；计数资料以n(%)表示，比较采用χ2检验分析；相关性采用Pearson相关性分析；诊断价值分析采用受试者工作特征(ROC)曲线。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组血清Hcy、ApoA、ApoB、FIB水平比较治疗前，研究组血清Hcy、ApoB、FIB水平高于对照组，ApoA水平低于对照组(P<0.05)；治疗后，研究组血清Hcy、ApoB、FIB水平低于治疗前，ApoA水平高于治疗前(P<0.05)；两组血清Hcy、ApoA、ApoB、FIB水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 两组血清Hcy、ApoA、ApoB、FIB水平比较

2.2 不同梗死面积脑梗死患者血清Hcy、ApoA、ApoB、FIB水平比较脑梗死中、大面积组患者血清Hcy、ApoB、FIB水平显著高于小面积组，ApoA水平显著低于小面积组(P<0.05)；同时大面积组血清Hcy、ApoB、FIB水平显著高于中面积组，ApoA水平显著低于中面积组(P<0.05)。见表3。

表3 不同梗死面积脑梗死患者血清Hcy、ApoA、ApoB、FIB水平比较

2.3 脑梗死患者血清Hcy、ApoA、ApoB、FIB与NIHSS评分的相关性分析相关性分析显示，脑梗死患者血清Hcy、ApoB、FIB水平与NIHSS评分均呈显著正相关，ApoA与NIHSS评分均呈现显著负相关(P<0.05)，见表4。

表4 脑梗死患者血清Hcy、ApoA、ApoB、FIB与NIHSS评分的相关性分析

2.4 血清Hcy、ApoA、ApoB、FIB对脑梗死的诊断价值以Hcy、ApoA、ApoB、FIB四者中任意一项为阳性即可判断为阳性，血清Hcy对脑梗死的诊断价值最高，其曲线下面积(AUC)为0.925，以Hcy>12.09 μmol/L为临界值，其诊断敏感度、特异度分别为93.50%、78.20%。ApoA、ApoB、FIB诊断脑梗死的AUC依次为0.784、0.813、0.833。分别以ApoA<1.34 g/L、ApoB>1.21 g/L、FIB>3.64 g/L为临界值，三者诊断敏感度依次为78.50%、71.50%、86.60%，特异度依次为69.10%、78.20%、70.90%，四者联合的灵敏度、特异度及AUC均高于各指标单独检测(P<0.05)。见表5和图1。

表5 血清Hcy、ApoA、ApoB、FIB对脑梗死的诊断价值

图1 血清Hcy、ApoA、ApoB、FIB诊断脑梗死ROC曲线

3 讨论

目前，脑梗死的诊断主要依靠影像学检查，缺乏一种广泛使用、快速且敏感的血液生物标志物。脑梗死早期血液中可检测到的特定生物标志物可能有助于在紧急情况下进行准确的诊断，尤其是对于缺少CT或MRI扫描仪的小型医疗机构。脑梗死的理想生物标志物应具有以下特征，即其在脑梗死发生的早期阶段会水平升高，从缺血组织迅速释放至血液循环中，具有一定的半衰期，并且对缺血性神经组织损伤具有特异性[5]。目前，动脉粥样硬化作为脑梗死的独立危险因素的作用已得到广泛研究。炎性细胞和炎性因子在缺血事件之前、在动脉粥样硬化的发展中也是非常重要，同样的，凝血因子的水平异常也参与缺血事件的发生和发展[6]。近年来，血清生物标志物在缺血性脑血管疾病中的应用越来越受到重视。而大多数研究人员则集中于关注单个生物标记物在脑梗死中的价值，而对多个生物标记物的联合作用研究仍较少。

既往研究[7]报道表明，血清Hcy是脑梗死的独立危险因素，其可生成活动的氧化基团，从而促进细胞黏附因子释放，进一步诱导动脉粥样硬化发生。Hcy也可促使过氧化氢的生成，损伤血管内皮细胞，诱发血栓形成，促进血管平滑肌细胞的增殖，从而引起动脉粥样硬化和心脑血管疾病，Hcy与脑梗死之间关系的机制尚不清除，其可能通过NMDAr-ROS-ERK1/2/p38-NF-κB信号通路诱导血管平滑肌细胞C反应蛋白mRNA和蛋白表达的变化，此外，血清Hcy水平升高是动脉粥样硬化的早期启动子[8]。Anniwaer等[9]研究表明，Hcy水平是脑梗死复发的危险因素，其高水平会增加脑梗死的复发风险。ApoA是高密度脂蛋白的重要蛋白成分，占高密度脂蛋白相关蛋白的70%，并介导高密度脂蛋白的许多抗动脉粥样硬化功能，在肝脏和肠道中均产生，并负责引发胆固醇逆向转运，从而将周围组织中的多余胆固醇带回肝脏排泄，研究[10]表明，低apoA浓度(<1.2 g/L)的患者比高apoA浓度(≥1.6 g/L)的患者更易发生心脑血管疾病。证据[11]表明，低密度脂蛋白和其他含apoB的物质以浓度依赖的方式直接影响心脑血管疾病的发展。何平[12]报道显示，脑梗死预后良好组较预后不良组apo A下降幅度更佳，其水平变化可提示患者预后风险，指导临床应用。FIB是在肝脏中合成的一种凝血蛋白，也称为凝血因子Ⅰ，可促进平滑肌和内皮细胞的增殖以及收缩，促进血小板的聚集和红细胞的粘附，增加外周血管阻力和血液黏度，并参与动脉血管粥样硬化的发生和发展，因此，它可能在心血管疾病的发病机理中起关键作用[13]。根据最新文献[14]，血浆FIB水平升高表明罹患脑梗塞、冠心病和外周血管疾病的风险增加。

本文研究通过观察研究组和对照组血清Hcy、ApoA、ApoB、FIB水平，结果发现，研究组脑血清Hcy、ApoB、FIB水平明显高于对照组，ApoA水平明显低于对照组，经治疗后，研究组血清Hcy、ApoA、ApoB、FIB水平与对照组比较，差异无统计学意义，表明血清Hcy、ApoA、ApoB、FIB水平变化与脑梗死发生、发展有关。进一步检测结果显示，各指标与脑梗死病灶面积存在关系，病灶面积越大，血清Hcy、ApoB、FIB水平越高，ApoA水平越低，表明血清Hcy、ApoA、ApoB、FIB水平变化对脑梗死病情程度的判断具有重要的意义。ROC曲线分析发现，各指标对脑梗死的诊断均具有一定的价值，其中Hcy对脑梗死的诊断的AUC为0.925，高于ApoA、ApoB、FIB的0.784、0.813、0.833，各指标分别取临界值Hcy>12.09 μmol/L、ApoA<1.34 g/L、ApoB>1.21 g/L、FIB>3.64 g/L时，Hcy的灵敏度最高，FIB、ApoA次之，ApoB最低，Hcy、ApoB的特异度最高，FIB次之，ApoA最低，表明各指标对脑梗死的诊断均具有较高的诊断价值，以Hcy的诊断价值最高，并且四者联合诊断具有更高的应用价值。

综上所述，脑梗死患者Hcy、ApoA、ApoB、FIB水平明显升高，其水平与脑梗死患者病灶面积大小有关，各项指标联合检测在脑梗死诊断中具有较高的临床价值，可为临床应用提供参考。