张宇亮，李仁杰，董成林，徐 灵，李婉青，曾金明，蒋茴茴

(上海中冶医院 a.检验科，b.康复科，上海 200941)

阿尔茨海默病(alzheimer＇s disease，AD)是中枢神经系统退行性疾病，患者主要表现为行为损害和进行性认知功能障碍，AD是老年期最常见疾病之一，世界卫生组织(WHO)估计全球65岁以上老年人群AD的患病率为4%～7%。AD患病率与年龄密切相关，年龄平均每增加6.1岁，患病率升高1倍；在85岁以上老年人群中，AD患病率可高达20%～30%[1，2]。我国人口当前逐渐呈现为老龄化趋势，AD发病率逐年升高，且随着病情的发展，AD患者可能会逐渐丧失日常生活能力，严重者可能在确诊后的10年内死亡，给患者家庭及社会带来沉重负担，因此AD已成为影响社会可持续发展及公共健康的重要问题[3]，但当前对于AD的发病机制尚无统一定论，导致在临床治疗中延缓或阻止AD进展效果往往不佳，因此对AD的早期诊断、防治是临床研究重点。目前较多研究[4，5]认为AD的发生与环境、代谢、遗传相关，且遗传因素在AD的发病中占据重要地位，且已有研究提出APOE基因、PS2基因、PS1基因、APP基因是影响AD发生、发展的影响因素，可为AD的早期诊断、治疗提供有效依据，国内外研究[6，7]中提到三磷酸腺苷结合盒转运蛋白7(ATP-binding cassette transporter A 7，ABCA7)是新近发现的AD易患基因，与ABCA1具有高度同源性，ABCA7的基因多态性与散发性AD发生相关。ABCA7是一个蛋白超家族，在真核生物及原核生物中广泛分布，且其编码生成的蛋白在脂质运输中发挥重要作用，并能有效维持脂质内稳态，但血清ABCA7水平在AD诊断及临床治疗中的变化研究较少，本研究对比健康者与AD患者血清ABCA7，并分析血清ABCA7在不同预后患者中的水平，探讨血清ABCA7在AD诊断及预后评估中的价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2018年9月至2019年12月在我院进行治疗的126例AD患者为研究组，纳入标准：①均符合AD相关诊断标准[8]；②患者家属均自愿让患者参与本项研究；③能配合定期随访。排除标准：①合并帕金森病、脑部肿瘤等影响认知功能的疾病；②其他原因导致的痴呆；③合并严重感染者。均签署我院伦理委员会出具的知情同意书。其中男58例，女68例；年龄49～96岁[(80.01±10.42)岁]；病程3～7年[(5.14±1.21)年]。选取同期在我院进行体检的健康者53例作为对照组，其中男24例，女29例；年龄49～98岁[(80.03±10.41)岁]。两组年龄、性别等一般资料比较差异无统计学(P>0.05)。

1.2 方法抽取AD患者与健康组清晨空腹血3～4 ml于促凝管中，及时分离血清保存在8 ℃下待检，应用上海凯璟生物科技有限公司提供的HG-98型免疫定量分析仪(注册证号：沪械注准 20152400718)，采用干式免疫荧光定法，配合使用上海凯璟生物科技有限公司提供的ABCA7检测试剂盒对ABCA7定量检测。

研究组给予多奈哌齐(5.0 mg/d)治疗6个月，每天睡前服用，5 mg/d的初始剂量，并在服药4周后观察患者的耐受情况，逐渐增加剂量至10 mg/d，持续治疗12周。采用阿尔茨海默病评价量表-认知分量表(ADAS-Cog)和简易智能精神状态检查量表(MMSE)评分评判AD治疗是否有效[10]。用药后ADAS-Cog评分明显下降，MMSE评分明显上升作为治疗有效者(预后良好组)，用药后ADAS-Cog评分和MMSE评分无明显变化作为治疗无效者(预后不良组)。比较预后良好组与预后不良组患者一般临床资料，分析可能影响AD患者治疗预后的危险因素。

1.3 评价标准以《中国痴呆与认知障碍诊治指南(二)：痴呆分型及诊断标准》[9]为金标准，分析血清ABCA7在AD中的诊断价值。MMSE评分：包括语言能力、注意力、回忆能力、记忆力、定向力、计算力条目，共含10个题目，总分30分，得分越高，患者智力越佳。ADAS-Cog评分：包括结构、阅读、语言、定向、观念的运用条目，共含11个题目，满分70分，得分越高患者认知行为能力越强。。

1.4 统计学方法应用SPSS 20.0统计学软件分析数据。计数资料比较采用χ2检验，计量资料以均数±标准差表示，比较采用t检验；多因素分析采用Logistic回归分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组受试者血清ABCA7水平比较研究组血清ABCA7水平为(1.495±0.15)μg，对照组血清ABCA7水平为(1.165±0.17)μg，两组比较差异有统计学意义(t=5.396，P<0.05)。

2.2 血清ABCA7对AD的诊断价值研究组126例患者均为AD患者，以血清ABCA7水平<1.37为阳性即诊断为非AD，反之为阴性即诊断为AD，研究组中有17例患者检测为阳性，109例患者为阴性，依据文献诊断结果为金标准，血清ABCA7对AD的诊断准确率为85.71%，灵敏度为78.36%，特异度为71.21%，见图1。

图1 血清ABCA7诊断AD的ROC曲线

2.3 治疗后研究组血清ABCA7水平变化情况比较治疗前研究组血清ABCA7水平为(0.099±0.014)μg，治疗后为(0.154±0.07)μg。治疗效果较佳者108例纳入预后良好组，效果不佳者18例纳入预后不良组，两组在年龄、性别、病程、吸烟、饮酒、居住方式等方面比较差异无统计学意义(P>0.05)，但在卧床、体育锻炼、CRP、Hcy、血清ABCA7、HDL方面差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 预后良好组与预后不良组临床指标比较

2.4 影响AD患者预后的多因素分析Hcy≥13.9 μmol/L、血清ABCA7>1.37 μg、HDL≤1.04 mmol/L是导致AD患者预后不佳的危险因素(P<0.05)，见表2。

表2 影响AD患者预后的多因素分析

3 讨论

AD是一种进行性神经系统疾病，人格改变及认知功能障碍是其主要临床特征，患者常表现为记忆力障碍、失用、失语、计算能力损害、视空间能力损害、失认、行为改变等，是一种常见的痴呆类型[11]。有研究提出，在65岁以上的老年人AD发病率高达3%～7%，且随着年龄的增加，AD发病率逐年升高。AD发病晚，且特异性指标不突出，患者在确诊后往往已经发展为疾病晚期，严重影响患者的生活质量，但因AD发病机制较为复杂，当前尚无特效药对患者进行治疗，因此及早发现、干预，是改善AD患者症状，延缓疾病进展的关键[12]。

近年来，全基因组关联研究发现众多易患基因，也称迟发型AD易感基因，载脂蛋白E(ApoE)是一种公认的易感基因，但ApoEε4等位基因仅占42%，其基因多态性无法完全解释染色体引起的基因变异，龚思文等[13]研究中提出，胆固醇异常代谢与β淀粉样蛋白(Aβ)产生及AD发生发展密切相关，ABCA7也参与机体的脂类代谢，但在AD患者中的诊断价值尚有待研究。本研究中发现研究组血清ABCA7水平为显著高于对照组，提示血清ABCA7可作为区分AD患者与健康者的重要指标。本研究中以文献为诊断金标准，血清ABCA7对AD的诊断准确率为85.71%，灵敏度为78.36%，特异性为71.21%，提示血清ABCA7在AD的诊断中具有重要价值。Logistic回归分析发现，Hcy≤13.9 μmol/L、血清ABCA7<0.11是导致AD患者预后不佳的危险因素，分析可能是因为三磷酸腺苷结合盒转运蛋白是构成血脑屏障内皮细胞紧密连接的一部分，且ABCA7主要在骨髓、脾脏、胸腺、外周淋巴细胞中表达，在人脑中也有高度表达，其编码的蛋白与脂质运输功能有关，ABCA7 在脑部小胶质细胞巨噬细胞有较高表达，有报道认为这种表达与淀粉样蛋白的清除与生成有关，ABCA7基因敲除小鼠有Aβ浓度上升等 AD 表现，人体ABCA7基因位于19q13.3，为机体转运蛋白，包含2个细胞浆ATP结合盒、2个跨膜结构域，主要转运脂质及脂蛋白分子，ABCA7的表达能有效促进鞘磷脂、卵磷脂的流出，但无法促进胆固醇的流出，导致AD的发生；Hcy是一种含硫氨基酸，Hcy能促进机体形成氧化低密度脂蛋白，促进血小板聚集，损伤血管内皮，导致动脉粥样硬化的发生、发展，高浓度的Hcy会减缓脑部甲基化过程，导致神经细胞对细胞凋亡、损伤的刺激更敏感，刘敬[14]研究中提出，当Hcy高于14 μmol/L则会加倍AD发生风险；在巨噬细胞中，LDL正性调节编码蛋白质及mRNA的表达，而HDL则抑制编码蛋白质及mRNA的表达，因此HDL的异常表达也会诱导AD的发生。

综上所述，AD患者血清ABCA7显著高于健康人群，且ABCA7 还可作为AD早期诊断及效果评估的重要指标。