何 丰，高 洁，吴燕平，杨晓平，曾元海

(四川省宜宾市第一人民医院神经内科，四川 宜宾 644000)

调查显示，我国每年新发脑卒中患者达到250万，脑血管病患者每年因脑卒中导致死亡的人数已经达到150万[1，2]。相关流行病学研究[3]指出，我国脑血管病开始超过心脏病以及癌症，成为临床病死率最高的一种疾病。脑卒中后可增加患者家庭经济方面的负担，使患者产生肢体功能障碍与大脑认知功能损害，对其生活质量造成严重影响。糖尿病属于缺血性脑卒中主要独立危险因素[4，5]。有效控制管理血糖，能够降低心脑血管事件风险，提高患者生存率。二甲双胍被认为是治疗2型糖尿病患者一线用药，美国糖尿病学会指南明确提出，确诊糖尿病后，需要立即予以生活方式干预以及二甲双胍治疗。对糖尿病患者予以二甲双胍进行强化治疗，不仅可降低大约42%糖尿病所致死亡率，同时亦能降低39%左右心肌梗死以及41%左右脑卒中发生率[6]。为进一步了解二甲双胍对2型糖尿病伴缺血性脑卒中患者的疗效，本文以2型糖尿病伴缺血性脑卒中患者为对象开展研究，希望为临床提供一定指导依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2016年3月至2019年9月我院收治的200例2型糖尿病伴缺血性脑卒中患者。纳入标准：①与2020年版ADA(美国糖尿病协会)糖尿病诊断标准[7]相符：空腹血糖(FPG)水平≥7.0 mmol/L并且糖化血红蛋白(HbA1c)水平≥6.5%，于进餐后2 h血糖水平≥11.1 mmol/L；与中华医学会第五次全国心血管病学术会议中急性缺血性脑卒中有关诊断标准[8]相符：急性起病，存在局灶性神经损伤(一般少数存在全面神经功能损伤)，相关症状与体征持续达到数小时，脑CT或磁共振成像(MRI)检查发现责任病灶；②脑卒中发病至入院时间≤4.5 h；③临床症状与随访资料完整；④对研究知情，签署知情同意书。排除标准：①合并严重肝肾功能障碍；②伴随心功能障碍、急性消化道出血、自身免疫性疾病或者血液系统疾病；③诊断为大面积缺血性卒中，处于昏迷状态；④既往存在卒中病史，同时遗留较为严重神经功能损伤症状与体征；⑤出血性脑血管病；⑥对研究药物过敏；⑦肿瘤患者。按随机数字表法分为两组各100例。两组性别、年龄、体质量指数(BMI)、糖尿病病程等基线资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。研究符合本院伦理委员会有关要求。

表1 两组基线资料比较

1.2 方法

1.2.1治疗方法 常规组予以常规治疗：采用拜阿司匹林进行抗血小板聚集治疗，应用阿托伐他汀钙进行调脂稳定斑块，阿替普酶(国药准字号：S20160055，生产厂家：Boehringer Ingelheim PharmaGmbH&Co.KG)静脉溶栓0.9 mg/kg，注意在10 min内完成10%静脉注射，剩下90%则于1 h内滴注完，予以对症支持治疗等；同时指导患者控制合理饮食、适量锻炼，每晚采取皮下注射方式予以甘精胰岛素[国药准字：J20140052，生产厂家：赛诺菲(北京)制药有限公司]治疗，起始剂量控制为0.2 U/(kg·d)，目标为降低FPG至3.9～7.0 mmol/L，结合FPG情况随时调整剂量。二甲双胍组在常规治疗基础上，立即予以患者二甲双胍缓释片(国药准字：H20050699，生产厂家：上海上药信谊药厂有限公司)进行干预治疗，2次/天，每次1 g，注意整片吞服，并且于进食时或餐后服。所有患者严格监测肝肾功能与尿常规，对于急性期(7 d内)血压值在180/110 mmHg以上患者，应指导其服用硝苯地平片(国药准字：H20068147，生产厂家：上海世康特制药有限公司)进行临时降压处理，余暂观察并监测血压；恢复期则指导其服用左旋氨氯地平[国药准字：H19991083，生产厂家：施慧达药业集团(吉林)有限公司]，以控制血压值低于140/90 mmHg。两组均以连续治疗6个月为1疗程，门诊随访6个月，无失访病例。

1.2.2检测方法 分别在治疗前与治疗后6个月，通过全自动生化仪(型号：日立7600)，进行FPG、血脂[总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)与低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、甘油三酯(TG)]检测；通过高效液相色谱仪(型号：日本岛津LC-10AD VP)进行HbA1c检测；以血流变分析仪(型号：济南格利特LB-2A)进行血液黏度检测；以酶联免疫吸附法进行血清超敏C反应蛋白(hs-CRP)检测，相关试剂盒来自上海超研生物科技有限公司。

1.3 观察指标比较两组治疗前后FPG、HbA1c、hs-CRP、血脂(TC、HDL-C、LDL-C、TG)、血液黏度(血细胞比容、血浆黏度、全血低切黏度与全血高切黏度)、美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分、蒙特利尔认知评估量表(MoCA)评分、改良Rankin量表(mRS)评分、Barthel指数。经规范化培训的神经内科专科医生进行NIHSS评分、MoCA评分、mRS评分及Barthel指数评分。NIHSS共45分，患者评分越低表示神经功能损伤程度越轻；MoCA共30分，患者评分越低表示认知功能改善情况越差；mRS评分范围0～5分，分为6个等级，0分表示无症状，1分表示有症状但是无残障，2～5分依次表示轻度、中度、中重度以及重度残障；Barthel指数0～100分，患者评分越高说明生活能力越强[9，10]。

1.4 统计学方法应用SPSS 13.0统计学软件分析数据。计数资料以n(%)表示，比较采用χ2检验；计量资料以均数±标准差表示，比较采用t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后FPG、HbA1c、hs-CRP比较两组治疗前FPG、HbA1c、hs-CRP比较差异无统计学意义(P>0.05)；二甲双胍组治疗后FPG、HbA1c、hs-CRP水平明显低于常规组(P<0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后FPG、HbA1c、hs-CRP比较

2.2 两组治疗前后血脂比较两组治疗前血脂指标比较差异无统计学意义(P>0.05)；二甲双胍组治疗后TC、LDL-C、TG水平明显低于常规组，HDL-C水平明显高于常规组(P<0.05)。见表3。

表3 两组治疗前后血脂比较 (mmol/L)

2.3 两组治疗前后血液黏度比较两组治疗前血液黏度比较差异无统计学意义(P>0.05)；二甲双胍组治疗后血细胞比容、血浆黏度、全血低切黏度以及全血高切黏度均明显低于常规组(P<0.05)。见表4。

表4 两组治疗前后血液黏度比较

2.4 两组治疗前后神经功能损伤比较两组治疗前NIHSS评分、mRS评分比较差异无统计学意义(P>0.05)；二甲双胍组治疗后NIHSS评分、mRS评分显著低于常规组(P<0.05)。见表5。

表5 两组治疗前后神经功能损伤比较 (分)

2.5 两组治疗前后认知功能与生活能力比较两组治疗前MoCA评分、Barthel指数比较差异无统计学意义(P>0.05)；二甲双胍组治疗后MoCA评分、Barthel指数明显高于常规组(P<0.05)。见表6。

表6 两组治疗前后认知功能与生活能力比较 (分)

3 讨论

以往研究[11]认为，胰岛素抵抗属于糖尿病患者产生心脑血管疾病的重要中间桥梁，肥胖被认为是心脑血管疾病发生独立危险因素。采用二甲双胍不仅可以降低血糖，同时还能通过提高胰高血糖素样肽1(GLP-1)表达水平，优化胰岛B细胞正常分泌功能，有效改善胰岛素抵抗，提高胰岛素敏感性，为当前降糖作用最理想的一种口服药[12]。本研究中，二甲双胍组FPG、HbA1c明显低于对照组，与柴红等[13]研究观点一致。说明二甲双胍可有效降低2型糖尿病伴缺血性脑卒中患者血糖水平。二甲双胍属于降糖药物，能够有效减小糖尿病伴脑卒中风险。当前，临床尚未明确二甲双胍对2型糖尿病伴缺血性脑卒中患者神经系统损伤的治疗效果及对其生活质量的干预作用，关于这方面的研究较少。Wahlqvist等[14]实验指出，二甲双胍能对新神经元生长起到促进作用，提示二甲双胍或相关类似物质可能作为某些疾病(包括缺血性卒中以及阿尔茨海默病)患者中枢神经治疗过程中的候选药物。

hs-CRP属于典型炎症指标，通常和脑血管病变存在密切联系，能够对血管内皮功能造成损害，促使单核巨噬细胞得到激活，导致或加重机体炎症，提高脑血管病变率。本研究中，二甲双胍组hs-CRP水平显著低于常规组，提示二甲双胍可协同促进2型糖尿病伴缺血性脑卒中患者炎症恢复，减轻脑损伤。对于糖尿病患者而言，脂质代谢紊乱为引发脑血管疾病主要病理基础，临床调整血脂水平一般通过改变患者生活方式、给予他汀类药物。2 型糖尿病容易产生脂质三联征(主要指高TG血症、高LDL-C与低HDL-C血症)。相关报道指出，糖尿病患者异常增多的脂质大量沉积于患者血管壁，可促进动脉粥样硬化斑块产生，容易引发心脑血管病变与肾病等[15]。有研究[16]称，二甲双胍能够预防糖尿病所致大血管或者微血管病变，减轻高胰岛素血症，优化胰岛素抵抗以及血脂代谢状态，有效逆转糖尿病。亦有研究[17]认为，二甲双胍可以降低肝糖输出，加快胰岛素受体结合，促进糖脂代谢，抑制肝脂肪变，减少肝糖原输出，降低肠道葡萄糖摄取量，且提高其利用率，减少低密度脂蛋白以及胆固醇生成，优化脂代谢情况。本研究中，二甲双胍组TC、LDL-C、TG水平明显低于常规组，且HDL-C水平明显更高，与上述研究观点相符，证实二甲双胍可协同改善2型糖尿病伴缺血性脑卒中患者血脂代谢。大多数2型糖尿病患者处于血液高凝状态，故面临较高血栓形成风险，血液黏度一般由血浆黏度以及血细胞(比如红细胞、血小板)决定，如果糖代谢异常，体内红细胞聚集能力将提升，出现血小板高黏附现象，导致全血黏度升高，造成微循环障碍，引发缺血性脑卒中。本研究中，二甲双胍组血细胞比容、血浆黏度、全血低切与高切黏度显著低于常规组，提示二甲双胍可协同促进患者血液流变学的恢复。本研究显示，二甲双胍组NIHSS评分、mRS评分明显低于常规组，且MoCA评分、Barthel指数明显更高，表明二甲双胍的使用能够有效促进2型糖尿病伴缺血性脑卒中患者神经功能恢复，减轻认知功能障碍，提高其生活能力。

综上，对2型糖尿病伴缺血性脑卒中患者采用二甲双胍进行干预治疗，可对神经功能、认知功能以及生活能力恢复起到积极促进作用，可能与其协同降血糖、减轻炎症、改善血脂代谢与血液流变学有关。