桂金艳，张丽颖，孙 莲

(四川大学华西医院特需医疗中心/四川大学华西护理学院，四川 成都 610041)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是以不完全可逆的气流受限为特征的疾病，主要表现为慢性咳嗽、咳痰、气短或呼吸困难、喘息和胸闷等症状[1]。可并发肺纤维化，且随着肺纤维化的不断加重，可导致呼吸衰竭、死亡，因此积极寻找治疗COPD合并肺纤维化的有效药物尤为重要[2]。乙酰半胱氨酸是目前治疗COPD合并肺纤维化的最常用药物之一，具有抗氧化、溶解粘液、促进肺表面活性物质生成等功能，对COPD合并肺纤维化有较好的疗效[3]。研究显示[4]，福多司坦治疗COPD合并肺纤维化具有更显著的疗效。福多司坦是新型化痰祛痰剂，通过抑制上皮内杯状细胞的增殖，减少气道黏液的分泌，从而达到祛痰的效果[5]。本研究分析福多司坦治疗COPD合并肺纤维化效果及对肺功能、肺纤维化和血清血清涎液化糖链抗原-6(KL-6)、转化生长因子β1(TGF-β1)、趋化因子13(CXCL13)水平的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2016年2月至2020年2月我院收治的106例COPD合并肺纤维化患者，纳入标准：①符合中华医学会呼吸病学分会提出的《COPD诊治指南》中COPD诊断标准[6]，并经影像学确诊；COPD并发肺纤维化诊断标准：查体肺部Velero啰音、杵状指，病程中影像学出现间质纤维化征象，如胸部CT表现为两肺呈网状改变、蜂窝肺、磨玻璃影、胸膜下线征、肺纹理增多增粗[7]；②年龄40～75岁；③知情同意。排除标准：①脏器功能障碍者；②2周内进行糖皮质激素治疗者；③自身免疫性疾病者；④消化道或泌尿道感染者；⑤对本研究药物过敏者。经我院医学伦理委员会批准，将入组患者按随机数字法分为两组。两组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 两组一般资料比较

1.2 方法两组均给予吸氧、糖皮质激素、抗菌药物及支气管扩张器进行雾化治疗，必要时辅以强心、利尿剂扩血管等对症处理。对照组给予乙酰半胱氨酸泡腾片(浙江金华康恩贝生物制药有限公司，国药准字H20057334)0.6/次，3次/天；观察组给予福多司坦治疗：给予福多司坦胶囊(宜昌东阳光长江药业股份有限公司，国药准字H20130122)0.4/次，3次/天，并根据患者年龄和症状对剂量进行调整，两组均持续治疗6个月。

1.3 观察指标①疗效标准[8]：显效：症状均消失，肺通气及动脉血气分析明显改善；有效：症状有所缓解，肺通气及动脉血气分析有所改善；无效：呼吸道及全身症状和肺通气基本无好转。总有效率=(显效+有效)/总例数×100%。②采用肺功能测定仪(日本CHESTAC-8800型)测定用力肺活量(FVC)、第一秒用力呼气量(FEV1)、FEV1/FVC%水平。③采取肘部静脉血3 ml，保存于EDTA抗凝管中，在2000 r/min下离心15 min，分离上清液后-70 ℃恒温冰箱保存，采用酶联免疫吸附法(ELISA)(上海纪宁酶联免疫试剂盒提供)测定血清透明质酸(HA)、层粘连蛋白(LN)、白细胞介素-8(IL-8)、细胞间黏附分子-1(ICAM-1)、KL-6、TGF-β1、CXCL13水平。④观察并记录两组不良反应发生率。

1.4 统计学方法应用SPSS 20.0统计软件分析数据。计量资料以均数±标准差表示，比较采用t检验；计数资料以n(%)表示，比较采用χ2检验。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较观察组治疗有效率高于对照组(χ2=7.76，P<0.05)，见表2。

表2 两组临床疗效比较 [n(%)]

2.2 两组肺功能比较治疗前两组FVC、FEV1、FEV1/FVC%水平比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后观察组FVC、FEV1、FEV1/FVC%水平高于对照组(P<0.05)，见表3。

表3 两组治疗前后肺功能比较

2.3 两组肺纤维化指标比较治疗前两组血清HA、LN、IL-8及ICAM-1水平比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后观察组血清HA、LN、IL-8及ICAM-1水平低于对照组(P<0.05)，见表4。

表4 两组肺纤维化指标比较

2.4 血清KL-6、TGF-β1、CXCL13水平比较治疗前两组血清KL-6、TGF-β1、CXCL13水平差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后观察组血清KL-6、TGF-β1、CXCL13水平低于对照组(P<0.05)，见表5。

表5 血清KL-6、TGF-β1、CXCL13水平比较

2.5 两组不良反应发生率比较两组不良反应发生率比较差异无统计学意义(χ2=0.101，P>0.05)，见表6。

表6 不良反应发生率比较 [n(%)]

3 讨论

COPD是呼吸系统常见病，由于COPD患者气流受限、气道阻力增加，致使通气功能障碍，肺组织缺氧和二氧化碳滞留，进而破坏肺部组织结构，导致肺纤维化发生[9]。主要病理特征是间质性肺炎，由于大规模积累成纤维细胞和弥漫性肺泡炎症，使大量细胞外基质沉积，细胞结构的改造和破坏微脉管系统和肺泡功能受损，从而导致肺纤维化的发生和发展。因此治疗不仅要改善COPD症状，还要积极抑制肺纤维化的进展[10]。

乙酰半胱氨酸是临床常用黏溶液溶解剂之一，具有溶解痰液、保护细胞和抗氧化作用，其主要机制是痰进入体内后迅速脱乙酰为半胱氨酸。半胱氨酸是还原性谷胱甘肽的前体，能够增强细胞清除氧自由基并保护肺组织，与此同时能够通过抑制细胞外基质的沉积抑制炎症反应，抑制肺纤维化[11]。福多司坦为L半胱氨酸衍生物，其作用机制是通过抑制气道上皮杯状细胞增殖来减少气道黏液分泌，从而达到理想的祛痰效果；还可以清除体内自由基，避免烟雾和灰尘引起的抗胰蛋白酶氧化失活，防止肺弹性蛋白和中性粒细胞的损伤。此外，还具有明显的抗氧化作用，可通过降低血清炎症细胞抑制机体炎症反应，从而改善患者的通气功能，延缓COPD病情进展[12，13]。本研究结果显示，观察组治疗有效率高于对照组，与柯耀棋等[14]报道一致，说明福多司坦治疗COPD合并肺纤维化效果更佳，分析其原因可能为：福多司坦可增强组蛋白去乙酰化酶活性，提高COPD对糖皮质激素等药物的敏感性，增强抗炎作用，从而提高临床疗效。同时研究发现，治疗后观察组FVC、FEVl、FEVl/FVC水平高于对照组，进一步证实了福多司坦对肺功能改善效果更好，这与福多司坦能够防止对肺弹性蛋白以及中性粒细胞造成的损伤有关。

相关报道[15]显示，福多司坦具有较好的抗纤维化作用。而本研究也证实了这一观点，结果显示，治疗后观察组血清HA、LN、IL-8及ICAM-1水平低于对照组，说明福多司坦可改善肺纤维化指标，究其原因可能与福多司坦可提高对支气管黏膜的通透性有关。KL-6是高分子质量糖蛋白，由肺泡I型上皮细胞分泌产生，在肺损伤时，其水平呈高表达；TGF-β可促使成纤维细胞产生大量细胞外基质，形成纤维细胞灶。CXCL13是B细胞向炎症灶转运的关键和特异性介质，与疾病的活动性相关。本研究结果显示，治疗后观察组血清KL-6、TGF-β1、CXCL13水平低于对照组，提示福多司坦能够改善炎性反应和氧化应激反应状态，且两组不良反应发生率比较无显著差异，提示两种药物安全性均高，可促进患者预后。但本研究纳入例数较少，可影响结论，将扩大样本量进一步研究。

综上所述，福多司坦较乙酰半胱氨酸治疗COPD合并肺纤维化的效果更显著，能够改善肺功能和肺纤维化，降低血清KL-6、TGF-β1、CXCL13水平。