王文宗，陶彦春，王 娜，马兴顺

(1.陕西省榆林市第一医院，陕西 榆林 718000；2.甘肃省靖远县北湾镇中心卫生院，甘肃 白银 730600)

腔隙性脑梗死(lacunar infraction，LI)指因大脑深部微小动脉闭塞所致的微小梗死灶，患者以头晕、头痛、肢体麻木等为主要症状，严重时可危害患者感觉、运动、语言系统，影响智力[1]。当前临床对于LI并无特效疗法，治疗原则以控制危险因素(如高血糖、高血压)、对症支持治疗(如降颅内压、营养脑神经)及康复治疗为主[2]。长春西汀是一种在各种脑血管疾病及其后遗症治疗中有诸多应用脑血管扩张剂，对脑血流及代谢有改善效应，并保护脑神经[3]。阿加曲班为一价直接凝血酶抑制剂，相比传统抗凝剂肝素或水蛭素，在同等抗凝水平下有更强溶栓作用，已被批准用于脑卒中溶栓、经皮冠状动脉介入治疗、心肌梗死等治疗[4]。目前关于阿加曲班联合长春西汀在LI治疗中报道并不多见，本研究分析二者用于老年LI疗效及对患者微循环、神经损伤指标的影响，为临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料2017年1月至2019年12月榆林市第一医院收治的LI患者120例，纳入标准：满足《神经病学》(第7版)[5]中LI诊断，经CT或MRI证实，年龄≥60岁，起病到就诊时间≤24 h。排除标准：伴脑外伤、脑膜炎、脑出血、颅内血管畸形，大面积脑梗死，严重意识障碍，有出血倾向，合并重要脏器病变，严重痴呆或精神病史，入院前已行抗凝、溶栓处理，药物过敏者。按照随机数字表法将120例患者分为治疗组和对照组各60例，两组基线资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。本研究经医院伦理委员会批准，患者均知情同意。

表1 两组基线资料比较

1.2 方法两组入院后均进行控制血压、血糖、血脂等危险因素治疗，并给予营养神经、抗颅内高压等基础治疗。对照组辅以长春西汀注射液(河南润弘制药，国药准字：H20010467)30 mg+500 ml生理盐水静脉滴注，滴速控制在80滴/分钟以内，每天1次。治疗组长春西汀应用同对照组，发病2日内予以60 mg阿加曲班注射液(三菱制药株式会社，国药准字：J20170024)+250 ml生理盐水静脉泵入，速度5 ml/h，持续48 h，以后每天给予阿加曲班10 mg+100 ml生理盐水静脉滴注，早晚各1次。两组均以14 d为1个治疗周期，1个治疗周期结束后评价临床疗效。

1.3 观察指标①疗效：治疗前、治疗14天后采用美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)[6]评价患者神经功能缺损，此量表涵盖意识、感觉、运动、语言、视野等11项内容，总分0～42分，分数越高，神经功能缺损越严重；疗效标准参考文献[7]，治疗后NIHSS评分降低幅度>90%、46%～90%、18%～45%、<18%分别视为基本治愈、显效、有效、无效。②血液流变学：治疗前、后取空腹外周静脉血5 ml用于血浆黏度(ηp)、全血高切黏度(ηbh)、红细胞聚集指数(EAI)检测(MEN-C-100 A型全自动血流变分析仪)。③微循环：治疗前、后采用XW800型彩色微循环检测仪评估甲襞微循环(NFM)状态；患者检查前休息15 min，于22 ℃室温下检测，检测槽与心脏持平，将患者左手无名指置于检测槽，涂抹配套香柏油，采用田氏加权积分法[8]计算并评价NFM形态、流态及袢围状态积分，其值越小，表明微循环状态越好。④神经损伤指标：治疗前、后取外周静脉血4 ml，留取血清用于特异性神经元烯醇化酶(NSE)、特异性中枢神经蛋白(S-100β)检测(ELISA法)。⑤不良反应：记录两组治疗期间不良反应发生情况。

1.4 统计学方法应用SPSS 19.0统计学软件分析数据。计量资料以均数±标准差表示，两组间、组内比较分别采用独立样本、配对样本t检验；计数资料以n(%)表示，比较采用χ2检验。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 两组神经功能缺损及疗效比较治疗 14 d后，两组NIHSS评分均较治疗前降低，且治疗组低于对照组(P<0.05)；治疗组总有效率高于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组NIHSS评分及疗效比较

2.2 两组血液流变学指标比较治疗14 d后，两组ηp、ηbh、EAI均较治疗前出现明显降低，且治疗组各指标均低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 两组血液流变学指标比较(mPa/s)

2.3 两组微循环比较治疗后14 d，两组NFM管袢形态、流态、袢周状态积分均较治疗前明显减小，且治疗组各指标均低于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 两组NFM状态比较 (分)

2.4 两组血清神经损伤指标比较治疗后14 d，两组血清NSE、S-100β水平均较治疗前明显下降，且治疗组各指标均低于对照组(P<0.05)。见表5。

表5 两组血清NSE、S-100β水平比较 (ng/ml)

2.5 两组不良反应比较给药期间，治疗组发生头痛头晕2例，恶心呕吐、胃肠道不适、皮疹、肝功能损伤(谷丙转氨酶、谷草转氨酶升高)各1例，不良反应发生率10.00%；对照组发生头痛头晕、胃肠道不适、皮疹、颜面潮红各1例，不良反应发生率6.67%；两组不良反应均可自行缓解，发生率比较差异无统计学意义(χ2=0.436，P=0.509)。

3 讨论

LI约占脑梗死15%～40%，由于受阻动脉为终末动脉，病灶较小，患者预后一般良好，但梗死发生后难以形成侧支循环，若无及时、有效治疗，在原有病理基础上，可形成新梗死灶，导致脑功能广泛受损，因此需引起临床重视[9]。高血压、小动脉硬化是LI病理基础，血液成分、流态及血管壁异常则与其发病直接相关，因此临床治疗时，在危险因素治疗、营养脑神经基础上，调节血液流变学及微循环是关键[10]。

长春西汀提取自夹竹桃科植物，属于吲哚类生物碱，能作用于脑血管平滑肌，选择性抑制Ca2+依赖性磷酸二酯酶活性，增强环磷鸟苷作用，利于平滑肌松弛、脑血管扩张，继而调节脑血流供应及循环代谢[11]。有药理研究显示，长春西汀能提高红细胞变形力、抑制血小板(PLT)聚集来调节血液流变性和微循环；减少脑血管痉挛、降低过氧化脂质生成，提高脑抗缺氧能力；促进单胺代谢转化、脑组织摄取葡萄糖，改善大脑能量供应；还对炎症及免疫反应有抑制作用，利于延缓动脉硬化；上述机制对减轻神经损伤、促进神经功能恢复有积极意义[12]。本研究对照组采用长春西汀治疗14 d后，NIHSS评分较治疗前明显降低，临床有效率达81.67%，说明长春西汀对老年LI患者有一定疗效。阿加曲班为一种新型抗凝药物，其与液相凝血酶结合非常迅速，可抑制凝血酶催化或诱导的纤维蛋白形成、蛋白酶C活化、血小板聚集等过程，激活天然抗凝剂—抗凝蛋白C，还能灭活血栓内部凝血酶，从而发挥较好的抗凝、抗血栓作用；由于阿加曲班与凝血酶结合具有高选择性，且过程完全可逆，不产生任何中和或者非中和抗体，加上半衰期短、体内无蓄积，其安全性往往较好[13]。本研究治疗组联合阿加曲班治疗14 d后，NIHSS评分较对照组低，总有效率达95.00%，高于对照组，说明联合阿加曲班治疗可进一步提高临床疗效。张永刚等[14]报道显示，阿加曲班联合长春西汀治疗急性脑梗死，较单独长春西汀应用可提高临床疗效，支持本研究结果。

ηp、ηbh、EAI是反映血流流变性的常见指标，其水平升高与血液流速减慢、血栓形成有关。本研究治疗组用药14 d后，ηp、ηbh、EAI均明显低于对照组，说明联合阿加曲班应用可有效改善患者血液流变性，这与阿加曲班抑制纤维蛋白形成、PLT聚集等作用有关。微循环障碍与脑梗死发病、发展密切相关，NFM为人体微循环窗口，其检测操作简单、无创，常用来评价患者微循环状态[15]。本文结果显示，治疗14 d后，治疗组管袢形态、流态、袢周状态积分均较对照组低，表明治疗组微循环得到了更好改善。在LI发生后，脑组织因缺血缺氧损伤，神经元通透性改变，使得NSE、S-100β等存在于神经元细胞质分子大量释放进入血液循环，检测血清NSE、S-100β有助于反映神经损伤程度[16]。本研究显示，治疗14 d后，治疗组血清NSE、S-100β水平均显著低于对照组，说明联合阿加曲班应用可进一步减轻患者神经损伤，可能与患者微循环改善、大脑代谢及能量供应增强有关。监测药物不良反应发现，两组均未见严重影响治疗不良反应，且发生率无明显差异，提示阿加曲班联合长春西汀治疗老年腔隙性脑梗死安全性较好。

综上所述，阿加曲班联合长春西汀治疗老年LI疗效确切，可改善血液流变学、微循环及神经损伤，利于神经功能修复，且安全性好，值得借鉴。