陈 硕，柳青青，许治华，刘旭森，贾 超，贾耀州

(四川省绵阳市中心医院 a.重症医学科；b.神经内科，四川 绵阳 621000)

体外循环(cardiopulmonarybypass，CPB)心脏手术中的各种操作会造成心肌的缺血再灌注损伤，增加心血管不良事件的发生率[1]，特别是各种类型的心律失常是导致血流动力学不稳定、影响预后、延长住院时间的危险因子[2]。体内儿茶酚胺浓度增高、交感神经激活是心律失常的主要病理生理机制[3]。研究显示α2肾上腺素受体激动剂可作为治疗室性、室上性心律失常的药物[4]，右美托咪定是一种高选择性的α2肾上腺素受体激动剂[5]，具有镇静、镇痛、抑制交感神经兴奋、降低应激反应等作用[6]。黎婷婷等[7]发现CPB术中输注右美托咪定能降低术后心律失常发生，降低院内死亡率。这些研究多以回顾性研究并且集中在术中用药[8]，本试验目的在于研究体外循环心脏手术后使用右美托咪定对心律失常的发生率、心肌缺血再灌注损伤及血流动力学是否有积极作用。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2016年1月至2020年5月我院心胸外科收治的CPB下行心脏瓣膜置换或(和)成形术、先天性心脏病修补术、冠状动脉旁路移植术(GABG)后转入ICU的患者。纳入标准：①年龄≥18周岁；②所有受试者入组前均自愿签署知情同意书。排除标准：①严重肝、肾功能异常或严重精神疾病；②术前心室率<50次/分或平均动脉压<60 mmHg者；③进入临床试验的受试者无论因何未能完成试验均视为脱落。根据随机数字表分为对照组61例和试验组60例，两组年龄、性别、体质指数(BMI)、术前射血分数(EF)值、术前心功能分级(Killip分级)及所接受的手术方式等基线情况比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 两组患者基线情况比较

1.2 方法CPB心脏手术结束后入ICU，其中对照组予以机械通气，持续心电监护，有创血压监测，去甲肾上腺素，肾上腺素等血管活性药物泵入根据患者血压调节，舒芬太尼1～3 μg/(kg·h)、丙泊酚1～4 mg/(kg·h)泵入镇痛镇静及其它常规心脏术后管理；试验组在对照组的基础上加用盐酸右美托咪定注射液(江苏新晨药业，国药准字H20090248)200 μg加入0.9%生理盐水稀释成50 ml，以0.5 μg/(kg·h)持续泵入，至术后48 h予以停用。

1.3 观察指标①术后24、48 h内心律失常发生率。心律失常包括快速型心律失常及缓慢型心律失常，快速型包括为室上性心律失常(折返性室上性心动过速、房性异位性心动过速、心房扑动、心房颤动、交界性异位性心律)和室性心律失常(包括室性心动过速、心室扑动、心室颤动)。缓慢型心律失常包括窦性心动过缓、Ⅱ度、Ⅲ度房室传导阻滞。以床旁12导联心电图结果为诊断依据，诊断标准参考第九版《内科学》[9]。②术后24、48 h血浆肌酸激酶同工酶(CK-MB)、血浆超敏肌钙蛋白(cTnT)浓度，均采用Bayer公司ACS-180电化学发光免疫分析系统检测；③术后1、12、24、48 h血流动力学指标，包括心率(HR)、平均动脉压(MAP)、中心静脉压(CVP)和动脉血乳酸水平(LAC)，血流动力学指标使用迈瑞T8型监护仪进行监测，动脉血乳酸使用丹麦雷度ABL90FLEX血气分析仪，均由同一组护理人员记录数据。④ICU住院时间。

1.4 统计学方法选择SPSS 22.0对本研究所有数据统计分析。计数资料采用χ2检验或Fisher确切概率法；符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用t检验或重复测量数据的方差分析；等级资料采用秩和检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组心律失常发生情况比较试验组及对照组术前心律失常发生类型差异无统计学意义(P>0.05)。术后24及48 h试验组室性心律失常、室上性心律失常发生率低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；缓慢型心律失常发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 两组术前及术后24、48小时心律失常发生率比较 [n(%)]

2.2 两组 CK-MB、cTnT浓度及ICU住院时间比较试验组术后24h时点CKMB及12h cTnT浓度浓度小于对照组，差异有统计学意义。其余时点两组比较，差异无统计学意义。试验组ICU住院时间小于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 术后第12、24 h CK-MB、cTnT浓度及ICU住院时间比较

2.3 术后不同时间点血流动力学指标术后1 h两组受试者HR、MAP、CVP、LAC水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。术后12小时，试验组在HR、MAP、CVP均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；LAC水平差异无统计学意义(P>0.05)。术后24小时，试验组HR、MAP低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。术后48小时，试验组HR、CVP、LAC低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 术后不同时间点血流动力学指标

3 讨论

右美托咪定属于咪唑类衍生物，主要在肝脏代谢，受肾功能影响极小[10]，是高选择性的α2肾上腺素能受体激动剂，其选择性是可乐定的8倍。α2受体主要分布在中枢神经系统和交感神经末梢的肾上腺素神经元中，右美托咪定通过激动突触上的α2受体从而抑制去甲肾上腺素的释放。右美托咪定与髓内受体结合产生镇痛作用，与篮斑核的受体结合产生镇静剂抗焦虑作用。现有研究已经证明右美托咪定作为麻醉辅助药物能够减少阿片类镇痛药物的剂量，降低术后谵妄、寒战的发生率[11]。许治华等[12]通过建立大鼠心脏缺血再灌注损伤模型发现右美托咪定可以通过抑制炎症反应降低心肌缺血/再灌注损伤。Yoshitomi等[13]将右美托咪定直接注射到猪心脏冠状动脉左前降支发现右美托咪定能明显减少灌注诱发的室性心律失常，增强心室收缩性，并抑制再灌注后去甲肾上腺素浓度的增加。

体外循环心脏手术术中的物理损伤、主动脉阻断、复跳等各种操作极易造成心肌的缺血再灌注损伤；手术的应激及术后各种血管活性药物的应用则显著增加儿茶酚胺的释放[14]。儿茶酚胺水平升高是是诱发心血管不良事件、特别是快速型心律失常的主要因素[15]。Chrysostomo在2008年[16]和2011年[17]的两篇研究表明使用右美托咪定可减少室性室上性快速心律失常的发生，其机制如下：①抑制窦房结、房室结的功能，将交界性或房性心动过速转为窦性心律；②通过刺激体内交感神经末梢的突触前膜α2肾上腺素能受体，减少儿茶酚胺的释放降低交感兴奋。本研究中亦发现加用右美托咪定的试验组术后24、48 h内室性心律失常及室上性心律失常的发生率均小于对照组。

右美托咪定心肌保护作用机制主要有两种[18]：①通过降低篮斑核去甲肾上腺素神经元活性，延长心脏舒张期冠状动脉灌注，改善心脏氧供需平衡。②在缺血再灌注损伤前使用右美托咪定，通过缺血预处理机制激活相关促存活信号通路，如PI3K/Akt 和 Ras-MEK1-2-ERK1/2 信号通路产生心脏保护作用。Okada等[19]建立的动物模型均是在缺血前予以右美托咪定，结果显示有明确的心肌保护作用。但Mimuro 等[20]在离体小鼠心脏缺血再灌注损伤后使用右美托咪定不但没有影响血流动力学和冠状动脉血流，反而增加了心肌梗死的面积。本次试验术后使用右美托咪定，结果显示使用右美托咪定能降低术后24、48 hCK-MB和cTnT的浓度且差异有统计学意义，对心肌的缺血再灌注损伤有一定的保护作用，与部分临床研究相符合。但此次试验的样本量偏小，且只检测了术后24、48 h两个时间点的CK-MB和cTnT浓度，未能呈现术后完整时间线上的浓度变化情况，存在一定的偏倚。

张家强等[21]的研究表明手术结束前予以右美托咪定可减轻患者心血管反应及稳定血流动力学，术后持续泵入右美托咪定对血流动力学影响未形成定论。本次试验结果提示术后应用右美托咪定可降低患者HR、MBP及CVP，对动脉血Lac未表现出明显影响。一定程度内降低HR及MBP可减少心肌氧耗，增加心肌能量储备，有利于受损心肌恢复，稳定血流动力学。因此，术后应用右美托咪定能促进CPB术后血流动力学稳定。

右美托咪定的主要不良反应为低血压及心动过缓，因其具有负性变时促传导的作用，与剂量及输入速度相关[22]，高剂量快速注射时右美托咪定可同时激活突触后膜的α1A及外周血管平滑肌α2B受体，收缩血管导致一过性高血压，反射性引起心率减慢。低剂量时右美托咪定的主要作用是降低交感神经活性，通过在神经效应器接头处减少去甲肾上腺素释放和抑制交感神经的神经传递，显著降低循环中儿茶酚胺水平，并伴随轻度血压下降和心率减慢。本试验中两组术后缓慢型心律失常的发生率差异无统计学意义，可能与试验组使用的右美托咪定剂量较低[0.5 μg/(kg·h)]有关，说明在较低计量时右美托咪定安全性较高，不会增加缓慢型心律失常的发生风险；且右美托咪定在分布半衰期约2 h，体内代谢快，迅速停药可减轻不良反应。

综上所述，成人体外循环心脏手术后持续应用右美托咪定能够降低快速型心律失常发生，维持血流动力学稳定，缩短ICU住院时间，未增加缓慢型心律失常风险，未能确切证明缺血损伤发生后应用右美托咪定能保护心肌。本研究采用了随机对照设计，防止了选择偏倚，虽然两组患者在年龄、体质指数、手术类型等基线情况一致性良好，但整体入组样本量偏小，没有根据受试者心脏疾病的类型分层处理，手术由不同的外科医师完成，术中由麻醉医师选择不同的镇痛镇静方案，容易受到其它麻醉药物的影响，手术过程中存在较多不可控因素，存在较大的异质性，一定程度上影响了本试验的可靠性。虽然本试验存在上述不足，仍为复杂心血管手术后心律失常及血流动力学管理提供了一定思路。