王月娟，冯士轩，胡 瑾，宋征宇

(河北北方学院附属第一医院，河北 张家口 075000)

急性脑梗死(ACI)是因各种原因导致脑血供突然中断引起脑组织局部软化坏死，治疗原则当迅速改善缺血区血液循环、阻断脑梗死病理进程，恢复神经功能[1]。阿托伐他汀钙可通过抑制羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶活性，改善糖脂代谢水平[2]。丁苯酞软胶囊是我国自主研发的以治疗ACI为主要适应证的药物，具有改善微循环、增强脑能量代谢、促进受损神经功能恢复等多种作用。丁苯酞联合阿托伐他汀钙治疗能够改善ACI患者临床症状、恢复受损神经功能[3]。相关研究表明，ACI属于一种炎症相关性疾病，多种脑神经递质代谢紊乱[4，5]。丁苯酞联合阿托伐他汀钙是否通过拮抗炎症反应、调节脑神经递质等途径发挥治疗作用，目前尚缺乏足够的文献支持。本研究分析丁苯酞联合阿托伐他汀对ACI患者血清炎性因子及脑神经递质的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料2019年2～10月我院收治的ACI患者125例，纳入标准：符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》[6]ACI相关标准，发病至治疗时间<24 h，知情同意。排除严重心肝肾功能衰竭者、既往脑出血/脑梗死者、对本次研究药物过敏者。本组男75例，女50例，年龄45～68岁，发病至治疗时间2～3 h。按照随机数字表法分为观察组63例与对照组62例，两组性别、年龄等一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组一般资料比较

1.2 方法两组均给予常规治疗，包括控制血压与糖脂代谢、降低颅内压、抗凝、营养神经、保持呼吸道通畅等。对照组同时给予阿托伐他汀钙(辉瑞制药，国药准字H20051408，规格20 mg/s)，口服80 mg/次，1次/天，观察组给予丁苯酞(石药集团，国药准字H20050299，规格0.1 g)，0.2 g/次，3次/天，联合阿托伐他汀钙80 mg/次，1次/天。两组均连续治疗2周。

1.3 观察指标①临床疗效：参照《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》[6]，以美国国立卫生研究院卒中量表(NIH Stroke Scale，NIHSS)评分减分率作为疗效判断标准，分为治愈(评分减少>90%)、显著进步(评分减少45%～90%)、进步(评分减少17%～45%)、无效(评分减少<17%)。有效率=(治愈+显著进步+进步)/总例数×100%。②炎性因子：采集患者空腹静脉血4 ml取血清，检测血清白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、超敏C反应蛋白(hs-CRP)含量。③脑神经递质：采用脑涨落图分析仪(北京同仁光电公司ML-2001型)测量S谱线结果，包括γ-氨基丁酸(GABA)、乙酰胆碱(Ach)、谷氨酸(Glu)、多巴胺(DA)等。

1.4 统计学方法应用SPSS 20.0统计学软件分析数据。计量资料以均数±标准差表示，比较采用t检验；计数资料以[n(%)]表示，比较采用χ2检验；等级资料比较采用秩和检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较观察组临床疗效及有效率均高于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者临床疗效比较 [n(%)]

2.2 两组炎性因子指标比较与治疗前比较，两组血清IL-16、TNF-α等炎性因子均较治疗前降低(P<0.01)；治疗2周末，观察组血清IL-6、TNF-α和hs-CRP均低于对照组(P<0.01)。见表3。

表3 两组炎性因子指标比较

2.3 两组脑神经递质比较与治疗前比较，两组GABA、Ach、Glu脑电S谱值均降低，DA脑电S谱值升高(P<0.05)；治疗2周末，观察组GABA、Ach、Glu脑电S谱值低于对照组，DA脑电S谱值高于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 两组神经递质比较 (MHz)

3 讨论

ACI也称急性缺血性脑卒中，是脑部血管突然阻塞所致脑组织损伤的一类疾病，占全部脑卒中的60%～80%[7]。超早期溶栓治疗ACI效果值得肯定，但我国目前发病3 h内能够及时治疗的不足20%[8]。ACI诱发因素众多，如高血压、糖尿病、高血脂等等，其共同的病理基础为动脉粥样硬化[9]。因此选择合理药物延缓或抑制动脉粥样硬化进程，是临床研究的焦点。

HMG-CoA还原酶是合成胆固醇的限速酶，也是治疗ACI的关键“靶点”。阿托伐他汀钙为HMG-CoA还原酶抑郁剂，口服后水解产物能部分阻断HMG-CoA还原酶分泌通路，通过减少HMG-CoA还原酶途径抑制内源性胆固醇的合成，进而降低血脂、缓解血管损伤、改善神经功能[10]。丁苯酞软胶囊为Ⅰ类治疗ACI新药，主要活性成分为人工合成的丁苯酞，可通过拮抗钙离子浓度、改善血管弹性、预防血小板聚集等多种途径，实现改善缺血区域血液循环、保护线粒体功能的效果。张晓璇等[11]研究认为，丁苯酞可通过促进脑组织血管内皮细胞生长因子、肝细胞生长因子生长等路径，减少急性缺血性脑卒中模型大鼠脑梗死面积，改善神经功能。本文研究中，观察组ACI患者有效率92.06%高于对照组，与黄巧英等[12]文献报道基本相似，可能与两种药物在降低血液黏度、抑制血小板聚集具有协调作用机制有关。

动脉粥样硬化属于一种慢性炎症浸润性疾病，不少学者也认为ACI为一种炎症相关性疾病[13]。IL-6是反映ACI炎症病理损伤程度的标志物，hs-CRP表达水平与动脉粥样硬化局部炎症反应相关，TNF-α能抑制血管内皮细胞血栓调节素、促进血栓形成，参与ACI病理过程。阿托伐他汀钙是一种多向性效应的调脂类药物，具有抑制巨噬细胞聚集、核转录因子kB活化、拮抗炎症反应的作用[14]。丁苯酞软胶囊是一个具有多靶点作用的药物，具有抗炎、抗氧化应激、调节自噬等多种药效[15]。动物试验证实，丁苯酞治疗缺血性脑卒中模型大鼠时，能抑制脑组织NF-kB p65蛋白表达，降低IL-6及TNF-α水平[16]。本文研究中，观察组ACI患者血清IL-6、TNF-α、hs-CRP低于对照组，陶黎等[17]通过比较CRP、IL-10等指标，结论也支持本文观点。

ACI后神经功能受损是多种脑内神经递质综合作用的结果，正常情况下，人体脑神经元兴奋与抑制处于一个平衡的状态，为维持这个相对平衡，ACI后会刺激脑内GABA、Ach、Glu分泌，抑制脑内DA、5-羟色胺(5-HT)表达[18]。目前对于ACI患者神经递质的研究，多停留在患者脑脊液或血液的比较，难以准确反映ACI患者脑内神经递质活动信息。脑电超慢涨落图可于完全自然与无创条件下观察脑内神经递质活动规律[19]。阿托伐他汀钙能够抑制N-甲基-D-天门冬氨酸所致神经元兴奋毒性损伤，也能通过降低脑细胞钙超载、增强脑血管储备功能，改善ACI患者受损神经功能。动物试验证实，丁苯酞能阻断JNK/p38MAPK信号通路、抑制脑梗死模型大鼠神经细胞凋亡[20]。也能抑制脑组织Caspase-3蛋白表达，修复ACI模型大鼠受损神经元细胞[21]。而且丁苯酞对于脑组织5-HT、DA有直接刺激调控效果[22]。本文研究中，观察组ACI患者脑电S谱值GABA、Ach、Glu低于对照组，DA高于对照组，可能与阿托伐他汀钙间接调控、丁苯酞直接刺激所达成的协调机制有关。

本研究结果表明，丁苯酞联合阿托伐他汀钙能够抑制ACI患者炎症反应、调节脑内神经表达，进而提高临床疗效。需要指出的是，本文仅仅分析了丁苯酞联合阿托伐他汀钙影响ACI患者血清炎性因子、脑神经递质的现象，其具体作用机制、路径，仍需要后期作进一步的研究。