俞婷，刘逸凡，杜茜琳，张晓晨，孙玉芳

（苏州大学医学部，江苏苏州 215123）

国际疼痛学会（International Association for the Study of Pain，IASP）对疼痛的定义是：实际或潜在的组织损伤引起的不愉快的感觉和情绪情感体验，或与此相似的经历。疼痛是机体重要的保护机制，而慢性疼痛则对人们的身心健康造成了巨大影响，其发病率已超过20%[1]。

1 生物胺

生物胺是机体内有活性的含氮有机化合物的总称，可以分为儿茶酚胺类（多巴胺、去甲肾上腺素和肾上腺素）、5-羟色胺类和组胺类等。近年来，相关研究发现生物胺与疼痛密切相关。

1.1 多巴胺

在中枢神经系统中，多巴胺（Dopamine，DA）是占比最高的儿茶酚胺类神经递质。研究发现，DA下传的4条通路——中脑皮质通路、中脑边缘通路、黑质纹状体通路和结节漏斗通路均参与到疼痛中，其中中脑边缘通路的腹侧被盖区（Ventral Tegmental Area，VTA）的DA能神经元投射至伏隔核（Nucleus Accumbens，NAc），构成了奖赏系统的核心环路。这些通路发生病变时会产生疼痛，而下游的DA则可通过奖赏环路参与到阿片类药物的镇痛过程中[2]。

多巴胺D2受体在整个外周神经系统中均有表达，参与热痛、机械痛与自发痛[3]。慢性疼痛时，从VTA至NAc的DA减少，D2受体下调，提示该路径下传的DA可能通过D2受体发挥镇痛作用[4]。NAc是与情感、动机等密切相关的核团，因此该镇痛作用还可影响与疼痛相关的情感和动机行为。短期疼痛使VTA的簇状放电强度增加，而疼痛转为慢性后还出现了放电频率的增加和抑郁的表现[4]，这进一步佐证了DA与疼痛引发的抑郁症密切相关。

VTA的DA能抑制神经元后产生疼痛，激活后则可缓解疼痛，但由于VTA的不同亚区与下游的神经核团之间存在着复杂的投射机制，其对疼痛的作用并不是绝对的。一般而言，VTA前侧的DA激活神经元后以镇痛作用居多，VTA后侧则与之相反[6]。

1.2 肾上腺素与去甲肾上腺素

在中枢神经系统中，肾上腺素（Epinephrine）与去甲肾上腺素（Norepinephrine，NE）主要来源于蓝斑核。NE从蓝斑核下行到达脊髓背角，主要是通过激动α受体特别是α2受体抑制痛觉的上传，从而减少脊髓背角神经元的过度兴奋和疼痛[7]。在正常生理情况下，其对痛觉的抑制作用微乎其微；但在病理情况下，下行到达脊髓背角的NE增加，对痛觉起到明显的抑制作用[8]。但随着刺激时间的延长，该镇痛作用会逐渐减弱[9]。NE再摄取抑制剂可以增加脊髓中的NE从而抑制疼痛，这是一些抗抑郁药常用于治疗慢性疼痛的原因。

根据最新的报道，α受体的镇痛作用机制主要是以下3个方面：第一，抑制参与去极化和神经递质释放的电压门控Ca2+通道，降低致痛因子如谷氨酸和P物质的释放；第二，通过Gi蛋白抑制细胞内cAMP酶活性从而抑制PKA信号通路的激活，逆转外周炎症诱导的ERK1/2的超敏反应；第三，促使参与超极化的K+通道尽早开放，使细胞兴奋性降低[10]。

1.3 组胺

组胺（Histamine，His）属于咪唑胺，为常见的一种炎症介质，可以参与到蓝斑核-脊髓背角-去甲肾上腺素能通路并对该通路起到激活作用，从而下行传导抑制疼痛[11]。

目前已发现的组胺有H1、H2、H3、H4四种受体，这些受体除了可以调节组胺的合成、释放、代谢外，还可调节去甲肾上腺素的释放从而参与镇痛和抗痛觉过敏。在疼痛模型中给予H1受体拮抗剂异丙嗪和H2受体拮抗剂雷尼替丁，结果显示两者都可明显减少机械和热痛觉过敏，且雷尼替丁的镇痛作用弱于异丙嗪，这表明在疼痛中H1受体比H2受体起着更重要的作用[12]。

1.4 5-羟色胺

5-羟色胺（5-Hydroxytyptamine，5-HT）又称血清素，是作用广泛的生物胺之一，其功能受分布部位的影响。当外周组织损伤或炎症时能激活血小板和肥大细胞释放5-HT，活化初级传入感受器，引起伤害性反应和痛觉过敏。在中枢，5-HT能神经元主要分布于中缝核群，下行的5-羟色胺能神经元能够激活抑制性中间神经元而发挥镇痛作用，且镇痛作用的强弱与5-HT受体类型和分布密度有关[13]。

5-HT的减少还是抑郁的病因之一，因此5-HT能系统的改变被认为是疼痛和抑郁共病的根源[14]。

1.5 P物质

P物质（Substance P，SP）主要由神经元和神经胶质细胞产生后存在于A-δ和C类纤维中，而痛觉主要通过这两种纤维传导，因此SP与痛觉密切相关。SP既可通过感觉神经纤维向上传递至脊髓中枢，激活星形胶质细胞，促进痛觉传递从而致痛；其数量又可在外周感受器受到刺激时大大上升，刺激肥大细胞和血小板等释放组胺、5-羟色胺等镇痛物质。除此之外，脑干下行纤维也可释放SP，使其参与到疼痛的下行性调制中。因此，SP对于疼痛的产生具有双重作用[15]。

2 结语

生物胺与疼痛密不可分，因此近年来生物胺与疼痛的关系一直是研究焦点。本文综述了目前对于常见的生物胺与疼痛关系的认识，重点探讨了生物胺参与疼痛的发生与调节机制。许多生物胺对于疼痛都是双重调控，深入研究疼痛与生物胺的关系，有助于开发出高选择性的药物，并在应用中发挥更好的镇痛效果，同时有望解决一些由于生物胺异常所致的疾病而伴发的疼痛，如帕金森病引发的疼痛等。