宋小彪，金智生

(甘肃中医药大学，甘肃 兰州 730000)

2型糖尿病是以高血糖为主要临床特征，由于胰岛素分泌和(或)作用缺陷所引起的慢性代谢性疾病。长期碳水化合物以及脂肪、蛋白质代谢紊乱可引起多系统损害，导致肝、肾、血管等组织器官慢性进行性改变，功能减退及衰竭，病情严重者可危及生命。随着我国经济水平的发展和生活水平的提高，人口老龄化日趋明显，糖尿病变成了高发病率的慢性疾病，糖尿病患病率从上世纪80年代的0.67%上升至2013年的10.4%[1]。2型糖尿病同时也是世界范围内威胁人类健康的公共卫生问题。非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)已成为我国最常见的慢性肝病[2]。NFALD是以肝细胞弥漫性大泡性脂肪性病变为主要特征，除外大量饮酒和其他明确损害肝细胞因素所致的临床综合征，其可演变为肝炎、肝纤维化和肝硬化，临床对其早期预防和治疗非常重要。临床上NAFLD常与糖耐量异常或糖尿病等相伴发生，与胰岛素抵抗有关，二者相互影响。现代医学多采用减轻脂质过氧化和保肝类药物来治疗NAFLD，但因其病因及发病机制尚未完全明确，临床疗效不佳，常常进一步演变为严重肝病。研究发现肠道微生态的改变与脾虚之间有非常紧密的关联性[3]，而肠道菌群失调与2型糖尿病合并NAFLD的发生发展也有重要的相关性[4]，故本文通过探讨肠道微生态、2型糖尿病合并NAFLD及脾虚三者的关系，以期为临床治疗2型糖尿病合并NAFLD提供新的思路和研究方向。

1 2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病与肠道微生态的关系

肠道中拥有着人体微生物数量最多且丰度保持不变的菌落，肠道微生态的改变与人体疾病的发生有着密切的关系。肠道菌群的失衡与糖尿病、非酒精性脂肪性肝病、肥胖症及营养不良等代谢性疾病密切相关，而且癌症、感染性疾病的发生也与肠道微生态息息相关[5]。迟诚等[6]研究发现肠道菌群通过胆汁酸、短链脂肪酸、脂多糖等影响胰岛素的敏感性、血糖及引发慢性炎症，并且可通过调节氨基酸的降解及ATP敏感性等多种物质代谢来抑制胰高血糖多肽等胃肠激素的分泌，表明肠道菌群通过多因素、多途径导致糖代谢紊乱，是糖尿病发生的重要病理因素。Fatemeh等[7]研究发现在2型糖尿病患者的肠道菌群中脆弱类芽孢杆菌、长双歧杆菌和普氏假单胞菌的浓度与健康者不同，表明2型糖尿病的发生与肠道菌群具有相关性。同样，在1型糖尿病的相关研究中也得到了相似的结果[8]。另有研究发现[9]肠道菌群发挥作用主要是通过革兰阴性菌外膜衍生细菌脂多糖介导产生低度炎症，从而影响脂质和糖代谢的信号转导途径，影响食物纤维在肠道细菌中发酵生成短链脂肪酸(SCFA)，进而影响胆汁酸水平，而肠上皮细胞渗透性的增加可能导致肠内容大分子吸收及全身性的病理性免疫反应，最终导致胰岛素抵抗及糖尿病的发生。研究同时发现肠道菌群的群集和运动具有昼夜节律性，饮食作用、慢性炎症和微RNA等影响因素在糖尿病的发病过程中发挥重要作用。

NFALD作为最多见的慢性肝脏疾病，对其研究具有重大意义，肠道微生态和NFALD发生发展的紧密联系受到了越来越多学者的关注。Iino Chikara等[10]通过比较1 148名NAFLD和非NAFLD参与者之间的肠道菌群，研究发现NAFLD参与者的两个分类单元(包括Ruminococcaceae家族和Faecalibacterium属)的相对丰度显著低于非NAFLD参与者(P=0.016和P=0.018)，结果表明Faecalibacterium的减少与NAFLD的发病有关。ZHANG等[11]通过研究比较冠心病并发NAFLD和仅患有冠心病的患者肠道细菌群变化及肠道菌群在冠心病并发NAFLD中的作用，研究结果显示肠道菌群的丰度与临床指标的变化密切相关，表明肠道菌群的变化可能是影响代谢紊乱的重要因素。另外，肠道菌群还可通过干预脂质代谢、改变肠道通透性、产生内源性乙醇及短链脂肪酸等方式影响人体正常代谢功能，导致肝脏脂肪性变[12]。

2 脾虚导致肠道微生态的改变

脾主运化，为气血生化之源，脾脏功能正常与否在维系人体消化及防御外邪等功能方面发挥着重要作用。《素问·玉机真脏论》中载有“脾为孤脏，中央土以灌四傍”和“脾主为胃行其津液者也”，说明了脾运化水谷、传输精微物质于人体及布散周身的重要作用。脾亦具有防御外邪侵袭人体，保护人体健康的重要作用，《金匮要略》论“四季脾旺不受邪”，李东垣在《脾胃论·脾胃盛衰论》中亦有“百病皆由脾胃衰而生也”之言，脾气盛则人体健，脾气虚则人体衰，脾气的盛衰与机体健康关系密切。在临床中脾虚患者多有纳少、腹胀、食后胀甚、便溏、食欲不振、身疲乏力、体弱易病等临床特征。肠道微生态的稳定有助于维持机体消化吸收、排泄、免疫功能的正常，这与中医理论中脾的功能有高度一致性。随着肠道微生态与脾之间的关系受到越来越多的关注，脾虚可导致肠道微生态的改变被大量研究所证实。吴三明等[13]研究发现脾虚患者肠道内有益菌数量较非脾虚人群明显减少，双歧杆菌(B)/肠杆菌(E)比值也较正常人低。林荣辉等[14]通过对实验大鼠连续、短时低温刺激，使大鼠出现脾虚症状，结果显示大鼠肠道菌群发生改变。王卓等[15]等利用ERIC-PCR指纹图谱作为分子指标参数研究发现脾虚可导致肠道菌群的多样性指数降低。脾气亏虚、脾失健运则肠道菌群平衡状态发生紊乱，脾气不虚、运化水谷精微物质的功能正常则肠道菌群维持平衡。大量研究发现运用健脾法可调节肠道菌群的紊乱，增加有益菌、减少有害菌，并在保护肠黏膜、调节机体免疫力等方面有重要作用。李玉霞等[16]观察了运脾消积法对厌食症幼龄大鼠肠道微生态的影响，研究结果发现大鼠肠道菌群中的可操作分类单元(OTU)数量、菌落多样性、ACE及多个菌属均向正常及保护方向恢复，表明健脾法对小儿厌食症模型大鼠肠道微生物菌落的多样性有明显的影响，可增强有益菌的有益改变，减少有害菌的损伤改变，调节肠道菌群，恢复肠道功能。MA等[17]研究发现中药党参可增加双歧杆菌、乳杆菌等有益菌的数量，降低大肠杆菌、葡萄球菌等有害菌的丰度，并且不同的炮制方法对肠道菌群的调节作用有差异。四君子汤也可使紊乱的肠道菌群恢复平衡，增加肠道菌群的多样性指数[15]。冯兴忠等[18]实验研究发现加味补中益气汤可调节肠道菌群紊乱，促进有益菌增长。朱珊[19]研究发现健脾止泻颗粒不仅可调节肠道菌群，还能修复损伤的小肠黏膜，促进肠道的营养状态及微循环。陈彬等[20]研究发现健脾解毒方可升高脾气亏虚证晚期结直肠癌化疗患者的乳酸杆菌、双歧杆菌，并增强患者的免疫功能及提高生存质量卡氏量表(KPS)评分、免疫球蛋白A(sIgA)等水平。现代研究认为健脾类中药含有多种微量元素、糖类及苷类物质，而这些物质具有益生元的相似作用，对益生菌的生长有促进作用。

3 2型糖尿病合并NFALD与脾虚的重要关系

糖尿病属中医消渴病。临床中糖尿病病人多见精神倦怠、少气懒言、形体消瘦等一派脾虚证候。《素问·经脉别论》云：“饮入于胃，游溢精气，上输于脾。脾气散精，上归于肺。”其论述了脾在运化转输水谷精微中的重要作用。《证治汇补·消渴》中言：“脾胃衰……变化津液而渴者。”说明了脾胃虚弱是糖尿病发病的重要病理基础。《兰室秘藏·消渴论》云：“结者，津液不足……此因数食甘美而多肥，故其气上溢转为消渴。”亦说明了饮食不节导致的脾虚是消渴病发病的重要病因。已故著名中西医结合大家祝谌予老先生认为糖尿病临床分型中以气阴两虚型最为多见，尤以气虚为发病基础，以少气乏力、自汗、口干等为主要临床表现。故脾气亏虚为糖尿病发病的重要病机，健脾益气之法则为治疗糖尿病的重要治则治法。郭强等[21]从循证医学的角度做了研究，收集了健脾法基础上中药联合西药干预2型糖尿病患者的随机对照试验，对血糖、糖化血红蛋白(HbA1c)及有效性进行了评价，发现中医健脾法联合西药提高2型糖尿病患者总有效率优于对照组，表明健脾是临床治疗糖尿病的重要途径。陆勇刚[22]用补气健脾固肾的玉液汤与盐酸二甲双胍进行临床对照研究，发现玉液汤在改善患者餐后血糖以及降糖的平稳性、持续性上优于对照组，且玉液汤对2型糖尿病患者胰岛素抵抗的改善更为明显，表明健脾益气法在临床治疗2型糖尿病过程中有较好的疗效。

中医古籍中并未记载非酒精性脂肪性肝病此病名，但根据其临床表现，后世医家多将其归属于“肝着”“肝辟”“胁痛”等范畴。肝脾皆居中焦，肝为木，脾为土，二者相互为用，互相制约。《素问·灵兰秘典论》记载：“五脏六腑……肝为之将，脾为之卫。”论述了五脏中肝、脾二脏的重要关系。肝病可致脾病，脾病亦可传肝。《金匮要略》云：“夫治未病者，见肝之病，知肝传脾，当先实脾”，论述了肝和脾相互传变及防治的重要思想。张景岳在《景岳全书·胁痛》云：“以饮食劳倦而致胁痛者，此脾胃之所传也。”脾虚失于运化，水谷精微之物不能被正常代谢，日久化生湿、痰、瘀邪，诸邪扰肝，肝失于疏泄，即发而为病。运用健脾法可恢复肝的疏泄和调节功能，促进人体代谢，且有调节胰岛素抵抗和改善脂质代谢的功能，是临床治疗NAFLD的重要途径。牛春红[23]通过设立临床对照研究发现运用健脾疏肝化痰之法对于改善NAFLD患者的临床症状、胰岛素抵抗水平、调节血脂有良好临床疗效，且有一定保护肝功能的作用；龚祥文等[24]研究发现疏肝健脾方通过LXRα-SREBP-1c途径影响NAFLD大鼠库普弗细胞(KC)脂质代谢紊乱，得以保护肝脏，预防和治疗NAFLD。

2型糖尿病与NAFLD有着相似的发病机制，互为发病的重要病理因素，故在治疗方面都可通过健脾之法改善临床指标，缓解临床症状。余欣[25]运用自拟之健脾降糖平肝汤治疗2型糖尿病合并NAFLD，临床试验研究发现血糖方面可降低患者的空腹血糖(FPG)和2 h餐后血糖(2 hPG)，血脂方面甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)及低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)均得到降低，丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天冬氨酸氨基转移酶(AST)数值也呈现明显的下降，表明健脾降糖平肝汤可降低2型糖尿病合并NAFLD患者的血糖水平，调节血脂和改善肝功能，对治疗2型糖尿病合并NAFLD有重要作用。逍遥散是中医方剂中健脾疏肝的经典方剂，陈秋生等[26]研究发现加味逍遥散可改善老年2型糖尿病合并脂肪性肝病的血糖和血脂，降低胰岛素抵抗及改善肝功能，对治疗老年2型糖尿病合并脂肪性肝病有明确的效果。

4 总结与展望

脾虚导致患者肠道微生态的改变，表现为有益菌/有害菌比值的改变及菌群群落的变化。健脾法可调节肠道菌群紊乱，具体表现为有益菌的增加和有害菌的减少，帮助患者对血糖的平稳控制，还可通过LXRα-SREBP-1c途径影响库普弗细胞脂质代谢紊乱，达到保护肝脏和治疗、预防NFALD的作用。健脾法还能改善2型糖尿病合并NAFLD患者胰岛素抵抗水平，对于疾病的治疗有重要的作用。在临床治疗过程中除相应的辨证施治外，还应重视对患者的健康教育，强调个体化的运动及饮食方案，建立更全面、科学的治疗模式。目前，中医对2型糖尿病合并NAFLD的认识及治疗仍存在缺陷，如治疗方案不一，以主观经验为主，缺乏统一的分型辨证依据；研究方面缺乏大型的实验及临床研究，多为小范围内的研究。思考如何建立较为统一的临床辨证、治疗标准和规范防治方案，或将是中医治疗本病未来发展的方向。